Ведущие исследователи объясняют, как пандемия COVID-19 стимулировала исследования в области носимых устройств, геномного надзора, поведенческих вмешательств и открытия лекарств.
Создание вакцин против нового коронавируса SARS-CoV-2 менее чем за год было справедливо объявлено технологическим и медицинским прорывом. Но пандемия также продвинула науку вперед в других областях — инновации в здравоохранении, которые продлятся и после этой пандемии.
Данные о носимых устройствах
Более 100 миллионов человек в Соединенных Штатах имеют устройства того или иного типа, которые могут контролировать состояние здоровья, что обеспечивает большой потенциал для проведения дистанционных клинических испытаний с использованием носимых датчиков. Эти устройства, которые часто носят на запястье, могут отслеживать жизненно важные показатели, такие как частота сердечных сокращений, температура тела и движение. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, группа исследователей обнаружила, что носимые датчики обеспечивают более последовательное и предсказуемое измерение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя, чем измерения, полученные в клинике. Долгосрочные данные с носимых устройств также могут быть использованы для прогнозирования клинических показателей, таких как обезвоживание или анемия. Медицинские данные с носимых устройств рекламировались как способ борьбы с пандемией коронавируса, но помимо этого существует множество потенциальных применений.
Эрик Топол (Исследовательский трансляционный институт Скриппса) и его коллеги обнаружили длительный COVID с помощью носимых устройств по частоте сердечных сокращений в состоянии покоя, сну и активности участников. У людей, у которых был положительный результат теста на SARS-CoV-2, наблюдалась транзиторная брадикардия, за которой следовала длительная относительная тахикардия в течение 2-3 месяцев, при этом у подгруппы наблюдалась повышенная частота сердечных сокращений более чем на пять дополнительных ударов в минуту и на целых 133 дня. Повышенная частота сердечных сокращений может играть определенную роль в различных симптомах длительного COVID, возможно, действуя через дисфункцию вегетативной нервной системы или воспаление. Данные носимых устройств могут помочь предотвратить передачу патогенов, таких как SARS-CoV-2, отмечает Топол. Человек может быть уведомлен о том, что у других людей по соседству проявляются признаки потенциальной инфекции, обнаруживаемые их носимыми устройствами, и что ему следует рассмотреть возможность прохождения тестирования. Они могли бы получить индивидуальную оценку риска, чтобы предложить, какие меры предосторожности им следует принять, основываясь на показателях их здоровья и количестве случаев заболевания в их регионе. На популяционном уровне агрегированные данные могли бы дать сотрудникам здравоохранения раннее предупреждение о возможном росте числа инфекций.
Благодаря данным носимых датчиков существует потенциал как для персонализированного медицинского обслуживания, так и для наблюдения за заболеваниями в масштабах всего сообщества, но существуют препятствия для его применения. Одна из проблем заключается в том, что не многие исследовательские группы могут справиться с огромным объемом данных, генерируемых носимыми датчиками. Несмотря на то, что использование данных людей сопряжено с проблемами конфиденциальности, существуют способы, позволяющие людям отказаться от использования, в дополнение к анонимизации данных.
“На запястьях людей постоянно находятся ценные данные, которые не используются, что дало бы нам возможность справиться с пандемией или новыми вспышками до того, как она полностью проявится”, - говорит Топол.
Исследователи и врачи начали изучать возможность использования данных носимых устройств в рамках планов лечения пациентов с раком и людей с нейродегенеративными заболеваниями или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако стигматизация, которую необходимо преодолеть в отношении ценности этого типа данных, препятствует их более широкому использованию.
”По-прежнему не уделяется должного внимания данным носимых датчиков“, - говорит Топол, а исследователи "всегда борются за то, чтобы получить признание”
Поведенческие вмешательства
Рандомизированные контролируемые исследования являются краеугольным камнем медицинских исследований, но они реже используются для изучения того, как изменения в поведении могут улучшить здоровье. Пандемия показала, что такие масштабные испытания могут быть проведены - например, чтобы показать эффективность ношения масок.
В одном из таких исследований были протестированы мероприятия по пропаганде ношения масок в 600 деревнях в сельской местности Бангладеш. Помимо измерения эффективности, команда хотела протестировать мероприятия, которые можно было бы легко адаптировать и масштабировать в других странах.
Был протестирован ряд вмешательств, каждое из которых было подтверждено предыдущими исследованиями и может работать при определенных обстоятельствах, говорит специалист по поведению Нила Салдана из Йельской исследовательской инициативы по инновациям и масштабированию, которая участвовала в исследовании. Ношение масок утроилось в деревнях, где проводилось лечение, по сравнению с их использованием в необработанных деревнях, но некоторые вмешательства не дали никакого эффекта, включая текстовые напоминания и финансовые и нефинансовые стимулы.
Это исследование показало, что вы можете провести очень амбициозное, крупномасштабное исследование в короткие сроки. Однако для этого требуется другой способ работы, говорит Салданья.
“Я думаю, что задача состоит в том, чтобы сделать это в масштабе сообщества, потому что, к сожалению, в условиях пандемии это не просто изменение индивидуального поведения. Это полное изменение поведения сообщества”, - говорит Салданья. Всемирная группа должна была проводить исследование параллельно, осуществляя мероприятия в некоторых деревнях Бангладеш, одновременно используя различные мероприятия в других местах исследования в стране.
Есть преимущества в том, чтобы использовать ресурсы для параллельного тестирования нескольких вмешательств, либо в одной стране, либо в нескольких странах, вместо того, чтобы тестировать вмешательства последовательно. Но это требует координации и финансовой поддержки. Финансирование борьбы с SARS-CoV-2 сделало возможными крупномасштабные поведенческие исследования, подобные этому.
“Если вам повезло, что у вас есть ресурсы для изучения нескольких альтернатив, я думаю о двух вещах: во-первых, мы знаем о заниженных затратах, или в какой момент мы отказываемся от альтернативы”, - говорит Салданья. ‘Заниженные затраты’ представляют собой время и ресурсы, потерянные при попытке вмешательства, которое оказалось безуспешным. “И второй вопрос заключается в том, как нам убедиться, что мы не переоцениваем или не выбираем вишню в конце анализа”.
Рандомизированные испытания поведенческих вмешательств требуют параллельной обработки, принятия рисков, работы в команде и позитивного использования нехватки времени. Однако результаты не всегда могут быть перенесены в другие контексты. Нет никакой гарантии, что вмешательства, которые работают в одной стране, будут работать и в других, но результаты могут послужить основой для принятия решений о том, каким вмешательствам может быть уделено наибольшее внимание, а какие другие стоит попробовать в новом контексте, говорит Салданья.
Хотя возможность провести масштабное исследование за короткое время может оказаться благом, оно не лишено предостережений. Существует опасность в том, чтобы попробовать все возможные вмешательства, когда у вас большой размер выборки и ресурсы. Салданья отмечает, что для каждого поведенческого вмешательства должна быть четкая причина его включения и объяснение ожидаемых результатов. И если вмешательство, по-видимому, не работает, исследователям следует подумать о том, почему это может быть.
Испытания поведенческих вмешательств проводятся и в других областях здравоохранения и медицины — и, похоже, чем больше, тем лучше. В недавнем "мегастудии" мероприятий по пропаганде физических упражнений приняли участие более 60 000 участников, и им руководили 30 ученых из 15 учреждений. Из 54 различных 4-недельных программ 45% вмешательств увеличили количество посещений тренажерного зала, но только 8% привели к значительному и измеримому изменению поведения после окончания 4-недельного вмешательства. Примечательно, что беспристрастные эксперты не смогли предсказать, какие вмешательства будут эффективными, что свидетельствует о важности рандомизированных исследований.
Также продолжаются испытания для оценки воздействия вмешательств на снижение риска сердечных заболеваний и повышение приверженности пациентов к лечению онкологическими заболеваниями.
Геномный надзор
Секвенирование генома стало важным инструментом для наблюдения за SARS-CoV-2, позволяющим обнаруживать и отслеживать новые варианты, такие как Дельта и Омикрон. Портативные настольные секвенсоры упростили сбор геномных данных, а такие компании, как Oxford Nanopore, позволили быстро получать последовательности ДНК.
Открытый научный подход также сыграл ключевую роль с точки зрения как стандартизированных протоколов и наборов, так и самих последовательностей, которые немедленно распространяются по всему миру. “Важно знать, какие типы вариаций приобретает вирус”, - говорит Цзяньцзюнь Лю из Сингапурского института генома. “Люди используют эту информацию о вариациях для прогнозирования так называемой тяжести заболевания”, а также возможности передачи.
Использование стандартных протоколов и общих наборов означает, что каждая часть процесса одинакова для всех, где бы они ни находились в мире, от извлечения до загрузки данных последовательности. По словам Лю, если данные не обрабатываются должным образом или не контролируются по качеству, информация может быть неточной, и это может ввести в заблуждение последующие усилия по пониманию вируса или разработке вакцин.
Ключевой частью геномного надзора является надежная и доступная база данных. Обмен данными о вирусных последовательностях происходил до пандемии, но сейчас он перерос в овердрайв. По словам Лю, без эффективной платформы для обмена последовательностями генома данные просто где-то зарыты.
К счастью, инициатива по обмену данными GISAID существовала в течение многих лет до пандемии в качестве базы данных по геномам вируса гриппа и была перепрофилирована, чтобы служить платформой для последовательностей SARS-CoV-2. “У вас есть централизованное хранилище информации”, - говорит Лю Nature Medicine. И в идеале, продолжает он, каждый имеет свободный доступ, как в случае с GISAID. Кроме того, платформа информационных технологий, поддерживающая обмен данными, должна быть надежной, чтобы позволить многим пользователям получать к ней доступ одновременно.
Широкое распространение последовательностей генома может создать проблемы безопасности и конфиденциальности — что обычно не является проблемой для вирусных последовательностей, но является потенциальной проблемой для ДНК человека. Тем не менее, Лю надеется, что такая платформа может существовать для обмена информацией о последовательности днк человека, поскольку это поможет продвинуть прецизионную медицину.
Некоторые такие базы данных уже существуют. В Швеции общенациональная база данных SCIFI-PEARL связывает данные людей, у которых был диагностирован COVID-19, с данными неинфицированной контрольной группы и включает данные о широком спектре других заболеваний, включая астму и сердечно-сосудистые заболевания. В более широком масштабе COVerAGE-DB представляет собой глобальную базу данных с открытым доступом о тестировании на коронавирус, случаях заболевания и смертях из 108 стран. Эти базы данных, широко использовавшиеся во время пандемии, вероятно, переживут ее.
Открытие лекарств
Разработка лекарств - это длительный и дорогостоящий процесс, поскольку новым соединениям требуется много лет, чтобы пройти первоначальный отбор и клинические испытания и, наконец, выйти на рынок. Во время пандемии некоторые исследователи обратились к библиотекам, закодированным в ДНК, в которых для справки хранятся небольшие молекулы, в попытке найти противовирусные агенты, но такие химические библиотеки могут найти применение и за пределами пандемии.
Химические библиотеки, кодируемые ДНК, были предложены в 1992 году, а затем внедрены в практику в начале 2000-х годов. Есть много способов создать химическую библиотеку, говорит Йорг Шойерманн, профессор химии и прикладных биологических наук в ETH Zurich, но это должно быть сделано хорошо, с особым акцентом на химию, новый каркас и кодирование.
Как только библиотеки будут созданы, их можно будет использовать для поиска низкомолекулярных лигандов для любого целевого белка по выбору, включая вирусные белки SARS-CoV-2. Основное требование заключается в том, что целевой белок должен экспрессироваться in vitro в стабильной форме, чтобы обеспечить нормальный отбор на основе аффинности, говорит Шойерманн.
По словам Шойерманна, химические библиотеки, кодируемые ДНК, использовались для разработки лекарств, нацеленных на протеазу Mpro SARS-CoV-2 и неструктурные белки, хотя ни один из них не одобрен для использования у людей.
“Самым быстрым средством от коронавируса, безусловно, была разработка вакцин, а также антител”, - говорит Шойерманн. Но малые молекулы все еще играют определенную роль, о чем свидетельствует эффективность молнупиравира (Lagevrio; Merck and Ridgeback) и нирматрелвира плюс ритонавира (Паксловид; Pfizer) в лечении COVID-19.
В будущем низкомолекулярные препараты можно было бы вводить в виде спрея, который более непосредственно воздействовал бы на соответствующие органы, такие как легкие. Единственная проблема заключается в том, что вам нужны очень специфические высокоаффинные малые молекулы, а это не так просто, говорит Шойерманн.
Один из уроков пандемии COVID-19 заключается в том, что, хотя библиотеки химических веществ, кодируемых ДНК, могут ускорить этап открытия лекарств, немногие новые терапевтические средства появляются достаточно быстро для такой неотложной ситуации. Шойерманн рассказывает Nature Medicine, что разработка малых молекул обычно занимает больше времени, чем разработка моноклональных антител или вакцин.
Но с библиотекой химических веществ все процессы доклинических испытаний были бы довольно быстрыми: создание библиотеки, отбор по целевым белкам и проверка первоначальных попаданий. Все будет зависеть от того, насколько эффективно и быстро можно будет проводить клинические испытания.
Шойерманн видит огромный потенциал малых молекул для лечения заболеваний, помимо инфекций. Его лаборатория идентифицировала низкомолекулярный ингибитор плацентарной щелочной фосфатазы, экспрессируемый в различных опухолях женского репродуктивного тракта, который может быть использован для лечения рака. Такой подход может быть использован для лечения многих заболеваний, говорит Шойерманн, и фармацевтические компании начинают обращать на это внимание.