Эффект потери веса от приема GLP-1 (Ozempic) не имеет ничего общего с работой кишечника. Как выяснилось, гормон GLP-1 имеет рецепторы в мозге человека. Препараты а-ля Ozempic воздействуют не на кишечник, а на мозг, подавляя аппетит человека.
Когда академики впервые создали класс медицинских препаратов, куда входит Ozempic, они рассказывали интересную историю о том, как работают эти препараты: кишечник генерит гормон, называемый GLP-1, который сигнализирует, что кишечник полон. Препарат мимикрирует под GLP-1 и делает то же самое, что гормон. Это помогает людям меньше принимать пищи и худеть.
Остальное, как говорится, история. Революция GLP-1 породила препараты семаглутид (semaglutide), который стал Ozempic и Wegovy, и тирзепатид (tirzepatide)- бренды Mounjaro и Zepbound. Эти препараты-блокбастеры меняют подход медицины к проблеме ожирения. Препарат работает, как и предполагалось: сильно подавляет аппетит. Но в тоже время эти группы препаратов показали просто оглушительный успех, но объяснение действия препарата оказалось несостоятельным. Randy Seeley, исследователь ожирения из Мичиганского университета: тот факт, что препараты сработали, был «просто счастливой случайностью».
Рецепторы GLP-1 находятся в мозге
Теперь академики начинают разбираться, почему препараты работают. В последние годы исследования GLP-1 показали, что препарат быстро разрушается в кишечнике и никакого эффекта не может оказать на аппетит. Но гормон и его рецепторы находятся в мозге. Рецепторы мозга и являются причиной, почему GLP-1 может подавлять аппетит, и как бы анекдотично это не звучало, подавлять другие желания также. Лекарства по снижению веса – это по сути лекарства для мозга.
Препараты против ожирения различаются по тем способам, каким молекулы мимикрируют под гормоны. Гормоны живут дольше, чем препараты. GLP-1 генерится в кишечнике и период полураспада в крови несколько минут, а вот период полураспада семаглутида и тирзепатида - несколько дней. Так спроектированы эти препараты. Они были специально разработаны, чтобы противостоять распаду, и их не нужно было бы повторно вводить в организм в течение недели. Первую версию препарата GLP-1, появившуюся на рынке в 2005 году, - exenatide,- нужно было колоть один раз в два дня. Препараты вводятся в дозах, несколько превышающих естественный уровень GLP-1 в крови. Randy Seeley считает, что уровень выше в пять раз, при том это даже заниженная оценка.
Наполняя организм молекулами пролонгированного действия, инъекции препаратами с сконструированным GLP-1 проникают в те части тела, куда не может проникнуть естественный гормон - а именно, глубоко в мозг. Первые версии препаратов GLP-1, включая exenatide, были менее эффективны, чем современные препараты, но эффективно преодолевали гематоэнцефалический барьер и достигали областей, важных для аппетита и тошноты. Ozempic и его аналоги эффективны, хотя ученые толком еще не разобрались, как именно он работает.
На данный момент известно, что мозг имеет рецепторы к GLP-1, параллельно и отдельно от того, что есть в кишечнике. Нейроны заднего мозга, расположенные у основания черепа, вырабатывают GLP-1, а рецепторы для гормона расположены по всему мозгу. В экспериментах с животными воздействие на эти рецепторы действительно подавляет аппетит.
GLP-1 влияет не только на снижение аппетита
Karolina Skibicka, ученый, изучающий нейроны в Penn State: ученым понадобилось много времени, чтобы оценить влияние GLP-1 на мозг. Когда она впервые опубликовала свою работу в 2012 году о том, как препараты GLP-1 влияют на дофаминовую систему, она два года боролась с скептиками. В то время она заявила, что «идея казалась слишком уж авангардной». С тех пор ученые провели множество экспериментов с грызунами и показали, как GLP-1 влияет на мозг. Препараты с GLP-1 не помогают подавить аппетит у мышей, у которых генетически отсутствуют рецепторы к этому гормону. Более того, эффекты GLP-1 распространяются не только на пищу: грызуны, которым вкололи препарат, меньше пьют алкоголя и меньше употребляют кокаина. Люди, принимающие GLP-1, рассказывают, что стали меньше пить алкоголя, курить, у них стало меньше спонтанного шоппинга и других аддиктивных привычек.
Более точное понимание, как GLP-1 работает в мозге, может помочь улучшить инъекции. Тошнота и рвота – основные побочные эффекты препарата. Scott Kanoski, невролог из Университета Южной Каролины: эти симптомы регулируются другими отделами мозга, не теми, где находятся рецепторы GLP-1. Фактически, ученые смогли найти у грызунов участки мозга , ответственные за подавление аппетита без сопровождения тошноты, а это значит, что препарат можно улучшить.
Загадки GLP-1
Даже если ученые изучают все вероятностные механизмы этих препаратов, они сталкиваются с еще большим количеством загадок. Тирзепатид, например, активирует рецепторы второго гормона, называемого GIP. Этот гормон более эффективен, чем GLP-1. Но в прошлом месяце Amgen выпустила данные о новом препарате, активирующем рецепторы GLP-1 и блокирующем рецепторы GIP, который все равно помогает людям сбросить вес. Так как эти два препарата оказывают один и тот же эффект?
Ученые озадачены, но не шокированы. Многие годы экспериментов на крысах и мышах не находили применения в реальном мире для решения проблемы ожирения. Препараты, основанные на других, менее значимых гормонах – грелин («гормон голода») и лептин («гормон сытости»), не достигали таких эффектов, как GLP-1. Последние препараты оказались успешными не потому, что ученые поняли, как работает гормон, а просто потому, что авторам препаратов улыбнулась удача. Разработка лекарств иногда, действительно, сводится к удаче.
Дополнительные эффекты GLP-1
В конце концов, GLP-1, секретируемый в кишечнике, мог быть важным – не только для регулировки аппетита. Daniel Drucker, эндокринолог в Госпитале Mount Sinai в Торонто: вещество, продуцируемое в кишечнике, в самом конце цикла пищеварения содержит больше всего GLP-1. Гормон повышается при возникновении инфекции в кишечнике. Daniel Drucker полагает, что GLP-1 в кишечнике – отвечает по большей части за контроль воспаления. Другие ученые изучили применение препаратов с GLP-1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит или болезнь Крона. Но они столкнулись с такой дилеммой: многие люди при таких заболеваниях имеют недостаточный вес, и препараты с GLP-1 приводят к еще большей потере веса.
Ссылка на статью: https://www.theatlantic.com/health/archive/2024/03/ozempic-glp1-weight-loss-brain-gut/677645/