Создана модель для разработки эффективных противоэпилептических препаратов
Лекарственно-устойчивая эпилепсия развивается у 20–40% пациентов. Она может приводить к различным осложнениям и ранней смертности. Ученые разработали компьютерный метод, который позволил выявить белки-мишени, связанные с эпилепсией. Воздействие на отобранные белки у мышей позволило создать экспериментальную модель лекарственно-устойчивой эпилепсии, которая может использоваться для поиска эффективных препаратов в условиях лаборатории.
В работе участвовали специалисты из подведомственного Минобрнауки России Института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича (ИБМХ, Москва, Россия) и Пенджабского университета (г. Патиала, Индия). В основе их модели лежит алгоритм анализа сети белок-белковых взаимодействий.
«Создание модели, воспроизводящей лекарственно-резистентную эпилепсию, является нетривиальной задачей из-за сложности и многообразия лежащих в ее основе патогенетических механизмов. Поскольку в реальном организме множество белков клетки связываются друг с другом и функционируют вместе как единое целое, в нашей работе мы полагались на принципы «сетевой фармакологии». Они связаны с представлением всех взаимодействий между молекулами в клетке в виде сети, анализ которой позволяет найти наиболее перспективные мишени для лечения или моделирования заболевания.
Используемый нами алгоритм идентифицирует плотный фрагмент сети с большим количеством белков, связанных с эпилепсией. Суть метода заключается в поиске белка в сети, который связан с наибольшим количеством «зародышевых белков», для которых уже известна связь с эпилепсией. Он вносится в список «зародышевых», далее вновь выполняется аналогичный поиск. Процесс повторяется до тех пор, пока все интересующие нас белки не окажутся в списке «зародышевых». При этом чем раньше белок был отобран, тем более вероятна его связь с эпилепсией.
В результате мы можем установить наиболее перспективные белки-кандидаты для проведения экспериментов», — рассказал старший научный сотрудник Лаборатории структурно-функционального конструирования лекарств ИБМХ, кандидат биологических наук Сергей Иванов.
В качестве наиболее перспективных «кандидатов» были отобраны белки, входящие в состав первого мультибелкового комплекса цепи переноса электронов в митохондриях. Для усиления судорожной активности был выбран изофлавоноид ротенон, нарушающий функционирование этого комплекса. Именно он вводился мышам перед применением судорожного средства. Эксперименты на мышах показали, что полученная модель соответствует эпилепсии, резистентной к большому количеству противосудорожных препаратов и их комбинаций.
Как пояснили специалисты, разработанная модель лучше воспроизводит лекарственно-устойчивую эпилепсию, в отличие от моделей, имеющихся на сегодняшний день. Она может быть использована при разработке новых эффективных препаратов для лечения эпилепсии.
Сотрудничество между учеными из России и Индии осуществляется в течение последних десяти лет при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда. Результаты исследования опубликованы в одном из научных журналов.