Израильские исследователи помогли найти инновационную генную терапию и помочь детям с синдромом Драве
Опубликовано: 23 июня 2023 г. Средняя продолжительность жизни детей с синдромом обычно короткая: от 10% до 20% умирают от внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP) к 10 годам.
Синдром Драве (СД) — редкая генетическая эпилептическая энцефалопатия, вызывающая приступы , которые плохо реагируют на противосудорожные препараты. Он начинается в первый год жизни у здорового младенца или малыша и может включать спектр симптомов от легких до тяжелых.
Средняя продолжительность жизни детей с синдромом обычно короткая: от 10% до 20% умирают от внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP) к 10 годам.
Синдром представляет собой тяжелую форму эпилепсии, характеризующуюся частыми, длительными припадками (начинаются в возрасте до 15 месяцев), часто провоцируемыми высокой температурой тела (гипертермией), задержкой развития, нарушением речи, атаксией, гипотонией, нарушениями сна и другими проблемами со здоровьем.
Это вызвано генетической мутацией в гене SCN1A, который в норме необходим для правильного функционирования клеток головного мозга.
Синдром был назван в честь французского детского эпилептолога и детского психиатра Шарлотты Драве, которой сейчас восемьдесят лет. У нее была возможность сопровождать и наблюдать за стационарными пациентами в течение многих лет, что привело к ее крупному вкладу в эпилептологию.
Есть надежда
Но есть надежда. Исследователи из Тель-Авивского университета (ТАУ), среди прочих учреждений, разработали инновационную генную терапию на лабораторных мышах, которая в конечном итоге может помочь детям, страдающим СД, который возникает в результате мутации и не наследуется от родителей, а случайно возникает у плода.
Они опубликовали свои результаты в Journal of Clinical Investigation под заголовком «Экспрессия NaV1.1, опосредованная вирусным вектором, после начала приступа уменьшает эпилепсию у мышей с синдромом Драве».
У детей с СД вначале наблюдаются фокальные припадки, ограниченные одной областью мозга или генерализованные по всему мозгу. Эти начальные припадки часто бывают длительными и охватывают половину тела, за ними могут следовать припадки, которые переходят на другую сторону тела. Другие типы припадков появляются в возрасте старше одного года и могут быть весьма разнообразными. Эпилептический статус — состояние продолжительного приступа, требующее неотложной медицинской помощи, — может возникать часто, особенно в возрасте до пяти лет.
Поскольку дети с СД обычно имеют нормальное развитие в первые несколько лет жизни, после этого у них учащаются приступы и замедляется темп приобретения навыков, поэтому больные начинают отставать в развитии от своих сверстников. Другие симптомы могут проявляться в детстве с изменениями в еде, аппетите, равновесии и походке в согнутом положении.
Доктор Моран Рубинштейн, возглавлявшая группу, сказала, что «СД, заболеваемость которым составляет примерно один случай на 16 000 рождений, считается относительно распространенным среди редких генетических заболеваний. На сегодняшний день от него страдают около 70 израильских детей… Заболевание не характерно для определенного слоя населения, его нельзя предсказать заранее или обнаружить во время беременности».
Приступы СД трудно контролировать, но их можно уменьшить с помощью противосудорожных препаратов, включая окскарбазепин, карбамазепин, фенитоин и ламотриджин, но их не следует использовать ежедневно, поскольку они могут усилить приступы. Также может быть полезна кетогенная диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило фенфлурамин и каннабидиол для лечения судорог при СД у детей старше двух лет.
Было обнаружено, что недавно разработанные генетические методы лечения эффективны у мышей DS, и некоторые из них даже сейчас находятся на стадии клинических испытаний на людях. Однако эти методы лечения продемонстрировали эффективность у мышей DS только при применении на очень ранних стадиях, даже до появления симптомов. Поскольку генная терапия является сложной и инвазивной процедурой, ее не будут назначать детям без четкого диагноза СД.
«Поэтому в этом исследовании они сосредоточились на разработке лечения, которое было бы эффективным после начала приступов даже в относительно позднем возрасте. Кроме того, поскольку синдром также включает задержку развития, мы стремились разработать лечение, которое облегчило бы как эпилепсию, так и когнитивные симптомы», — сказала Рубинштейн.
В генетической терапии вирусы часто используются в качестве носителей, которые переносят нормальный генетический материал в тело пациента, чтобы он мог быть добавлен к поврежденной ДНК и обеспечивать нормальную активность, продолжила Рубинштейн. «Для этой цели создается вирус; его исходный генетический материал удаляется, поэтому он не может вызывать заболевание или воспроизводить себя, и вместо этого внутри упакован соответствующий нормальный ген. В случае СД, поскольку ген SCN1A очень большой, было невозможно использовать обычные вирусы, которые обычно используются для этой цели, и был необходим вирус, способный переносить и передавать большие гены. В нашем исследовании мы решили эту проблему, используя вирус под названием собачий аденовирус типа 2 в качестве носителя нормального гена».
Затем исследователи ввели вирус-носитель непосредственно в мозг мышей DS, чтобы вирус заразил неисправные нервные клетки. Исследователи объясняют, что лечение требует прямой инъекции в мозг, потому что размер и свойства вируса не позволяют ему проходить через гематоэнцефалический барьер.
Тридцать одну мышь лечили в возрасте трех недель после начала спонтанных судорог (что соответствует возрасту от одного до двух лет у детей), а 13 мышей лечили в возрасте пяти недель (что эквивалентно возрасту от шести до восьми лет). у детей). Инъекцию проводили в несколько областей головного мозга, и, кроме того, пустой вирус вводили в мозг 48 мышей в качестве контроля.
Наибольшая эффективность наблюдалась, когда лечение вводили в возрасте трех недель. У этих мышей судороги полностью прекратились всего за 60 часов после инъекции, продолжительность жизни значительно увеличилась, а когнитивные нарушения были полностью устранены. Даже у мышей, получавших лечение в возрасте пяти недель, наблюдалось значительное улучшение в виде снижения эпилептической активности и защиты от термически индуцированных судорог.
У мышей контрольной группы, получавших пустой вирус, улучшения не наблюдалось, и они страдали от симптомов заболевания точно так же, как и необработанные мыши; около 50% из них умерли ранней смертью в результате тяжелой эпилепсии. Кроме того, лечение применялось к здоровым мышам без каких-либо вредных последствий, что доказывало его безопасность.
Когда вирус, несущий нормальный ген SCN1A, был введен в мозг мышей DS, лечение оказалось эффективным в различных критических аспектах, включая улучшение эпилепсии, защиту от ранней смерти и значительное улучшение когнитивных способностей. Важно отметить, что это лечение было эффективным после начала тяжелой эпилепсии от СД.
«Наше лечение добавило нормальный ген к поврежденным нейронам в головном мозге, чего было достаточно, чтобы восстановить их нормальное функционирование. Полное возвращение нормального гена особенно важно для лечения СД, потому что у разных детей мутация происходит в разных местах гена, а введение полного гена является единым методом лечения, подходящим для всех пациентов с СД», — заявила команда TAU. «Кроме того, мы обнаружили, что вирус, выбранный для исследования, заражает многие нервные клетки в головном мозге и широко распространяется за пределы места инъекции, что повышает его эффективность».
«Мы надеемся, что методика, которую мы разработали в лаборатории, в будущем также попадет в клинику и поможет детям с этим серьезным заболеванием», — сказали в команде.
«Кроме того, поскольку существует сходство между Драве и другими редкими формами эпилепсии развития с точки зрения симптомов пациента и изменений головного мозга, мы надеемся, что это лечение может также помочь другим типам генетических эпилепсий, и мы думаем, что инструменты, которые мы разработали в этом исследования проложат путь к разработке аналогичных методов лечения других редких заболеваний».
Исследование проводилось под руководством Рубинштейна и аспиранта Саи Фадилы, а также Анат Мавашов, Марины Брюсель и Карен Андерсон, все из медицинского факультета Тель-Авивского университета и Школы неврологии Сагол в Тель-Авивском университете, а также доктор Эрик Кремер. , из Университета Монпелье во Франции.
В исследовании также участвовали Бертран Бойхер и Ирия Гонсалес-Допесо Рейес из Монпелье и другие исследователи из Франции, США и Испании.
Исследователи добавили, что «в настоящее время принято проводить генетический анализ детей, страдающих сложными термическими судорогами в возрасте около шести месяцев. Но даже если тест выявляет, что проблема в гене SCN1A, окончательный диагноз часто ставится уже после обострения эпилепсии, с появлением тяжелых спонтанных судорог и задержки развития. Хотя ранний диагноз важен, он часто затягивается, и большинству детей диагноз ставят только в возрасте одного-двух лет, а иногда и позже».
Рубинштейн пришла к выводу, что «разработанное лечение является первым, доказавшим свою эффективность при СД после начала спонтанных судорог, и первым, которое привело к улучшению когнитивной функции мышей с СД.
Мы зарегистрировали патент и надеемся, что в будущем лечение дойдет до клиники и поможет больным детям. В настоящее время мы изучаем, может ли он также подходить для других генетических заболеваний нервной системы. Платформа, которую мы разработали, представляет собой готовую платформу для генетической терапии, и, возможно, в будущем мы сможем упаковать в вирус-носитель различные типы нормального генетического материала для лечения дополнительных заболеваний».
Перевод с английского