Tetradium ruticarpum | Эводия
Tetradium ruticarpum - это дерево, произрастающее в Китае и Корее. Ранее оно относилось к роду Euodia как Euodia ruticarpa. Обычно используются плоды, которые иногда обозначаются как fructus. Он обладает сильным горьким вкусом, используется в традиционной китайской медицине и является признанным растением в Кампо.
Tetradium ruticarpum по-японски называется 呉茱萸 (Гошую), используется в Гошую-тоу и Ункенту (яп.温経湯). Это кампо (漢方), приготовленное из смеси трав, первое из которых названо в честь этого растения. Смесь отличается высокой концентрацией антиоксидантов (от 132,6 до 706,3 ммоль/100 г), в то время как другие компоненты смеси имеют более низкое содержание.
Биохимический анализ
Научных исследований Tetradium ruticarpum было относительно немного, за исключением антиоксидантной способности одной из его смесей.
К наиболее известным соединениям, содержащимся в Tetradium ruticarpum, относятся:
Алкалоиды:
- Рутекарпин - индольный алкалоид, который является ингибитором COX-2
- 0-гидроксирутакарпин
- Эводиамин, возможный термогенный агент и стимулятор.
- Дегидроэводиамин
- Синефрин, агониста адренергических рецепторов
- 1-метил-2-n-нонил-4(1Н)хинолон
- Ээвокарпин
- Дигидроэвокарпиновые
Флавоноиды:
- Изорамнетин-7-О-рутинозид
- Диосметин-7-O-β-d-глюкопиранозид
У крыс было обнаружено, что период полураспада большинства из этих соединений относительно короткий и составляет от 0,5 до 2 часов.
Rutecarpine
Рутекарпин или rutaecarpine - это ингибитор COX-2, выделенный из Tetradium ruticarpum, дерева, произрастающего в Китае. Он классифицируется как неосновной алкалоид.
В отличие от синтетических ингибиторов COX-2, таких как эторикоксиб и целекоксиб, рутекарпин, по-видимому, не оказывает негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему.
Метаболизм рутекарпина сложен и протекает по нескольким путям, в первую очередь путем присоединения одной гидроксильной группы CYP3A4. Было идентифицировано шесть моногидроксилированных и четыре дигидроксилированных метаболита. Согласно исследованиям микросом печени, рутекарпин в гораздо меньшей степени может метаболизироваться CYP2C9 и CYP1A2.
Было показано, что рутекарпин снижает общую биодоступность кофеина у крыс до 80%, вероятно, за счет индукции ферментов CYP1A2 и CYP2E1.
Ингибитор циклооксигеназы-2 (COX-2)
Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы COX-2; также известные как коксибы) - это тип нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), которые непосредственно воздействуют на циклооксигеназу-2 (COX-2), фермент, ответственный за воспаление и боль.
Парацетамол (ацетаминофен) ингибирует COX-2 почти исключительно в головном мозге и лишь в минимальной степени в остальном организме, хотя он не считается NSAID, поскольку обладает лишь незначительной противовоспалительной активностью.
Некоторые ингибиторы COX-2 используются в однократной дозе для снятия боли после операции.
NSAID часто используются для лечения острых приступов подагры. Ингибиторы COX-2 по-видимому, действуют так же эффективно, как и неселективные NSAID, такие как аспирин. Их не сравнивали с другими методами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды.
COX-2, по-видимому, связан с раковыми заболеваниями и аномальными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте. Повышенная экспрессия COX-2 приводит к избытку простагландинов, которые, как было показано, повышают вероятность развития колоректального рака. Было показано, что ингибиторы COX снижают частоту возникновения раковых заболеваний и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел несколько исследований, посвященных COX-2 и раку. COX-2 может действовать как противоопухолевый фермент, но только в особых случаях. Ингибиторы COX-2 в настоящее время изучаются при раке молочной железы и, по-видимому, приносят пользу.
Было обнаружено, что ингибиторы COX-2 эффективны в подавлении воспалительных нейродегенеративных процессов, что дало положительные результаты в исследованиях на животных при серьезных депрессивных расстройствах, а также шизофрении, биполярном расстройстве и обсессивно-компульсивном расстройстве. Это должно быть подтверждено в клинических испытаниях на людях. Текущие исследования подтверждают связь подобных расстройств с хроническим воспалением, которое, по-видимому, уменьшается при применении ингибиторов COX-2.
Ингибирование COX-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительной и обезболивающей функции селективного ингибитора COX-2 целекоксиба. Однако, что касается перспективности этого препарата для лечения запущенных форм рака, неясно, играет ли ингибирование COX-2 доминирующую роль, и этот вопрос стал спорным и интенсивно изучаемым. В последние годы было открыто несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо COX-2), которые, по-видимому, важны для опосредования противоопухолевых эффектов целекоксиба в отсутствие COX-2. Более того, недавнее исследование с использованием различных клеток злокачественных опухолей показало, что целекоксиб может ингибировать рост этих клеток, несмотря на то, что некоторые из этих раковых клеток даже не содержали COX-2.
Evodiamine
Эводиамин - это химическое соединение, получаемое из растений рода Tetradium, которое, как было показано в исследованиях на мышах, снижает усвоение жиров. Предполагается, что его механизм действия аналогичен капсаицину. В этом качестве он входит в состав некоторых пищевых добавок. Эмпирически не установлено ни его жиросжигающее действие на организм человека, ни какие-либо потенциальные побочные эффекты.
Эводиамин действует в основном как термогенный и стимулирующий препарат.
Эводиамин также может действовать, увеличивая количество переносчиков серотонина, доступных в головном мозге, усиливая обратный захват серотонина.
Synephrine
Синефрин, или, более конкретно, р-синефрин, является алкалоидом, встречающимся в природе в некоторых растениях и животных, а также в одобренных лекарственных препаратах в качестве его м-замещенного аналога, известного как неосинефрин, р-синефрин (или ранее Симпатол и окседрин) и м-синефрин известны своими адренергическими эффектами более длительного действия по сравнению с адреналином и норадреналином. Это вещество присутствует в очень низких концентрациях в обычных пищевых продуктах, таких как апельсиновый сок и другие продукты из апельсинов (цитрусовых), как "сладких", так и "горьких" сортов. Препараты, используемые в традиционной китайской медицине, также известные как "Чжи Ши" (枳实), представляют собой незрелые и высушенные цельные апельсины из цитрусовых аурантий (Fructus Aurantii Immaturus). Экстракты того же вещества или очищенный синефрин также продаются в США, иногда в сочетании с кофеином, в качестве пищевой добавки, способствующей снижению веса, для приема внутрь. В то время как традиционные препараты используются на протяжении тысячелетий в качестве компонента формул ТКМ, синефрин сам по себе не является одобренным лекарством, отпускаемым без рецепта. Как фармацевтический препарат, м-синефрин (фенилэфрин) по-прежнему используется в качестве симпатомиметика (т.е. из-за его гипертензивных и сосудосуживающих свойств), в основном в виде инъекций для лечения неотложных состояний, таких как шок, и редко перорально для лечения бронхиальных проблем, связанных с астмой и сенной лихорадкой.
Существует разница между исследованиями, касающимися синефрина как единого химического вещества (синефрин может существовать в виде любого из двух стереоизомеров, d- и l-синефрина, которые отличаются друг от друга химически и фармакологически), и синефрином, который смешивается с другими лекарственными средствами и/или растительными экстрактами в виде "добавки", а также синефрин, который присутствует только в качестве одного химического компонента в природной смеси фитохимических веществ, таких как кожура или плоды горького апельсина. Не следует предполагать, что смеси, содержащие синефрин только в качестве одного из своих химических компонентов (независимо от того, синтетического или природного происхождения), оказывают точно такой же биологический эффект, как и сам синефрин.
По внешнему виду синефрин представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде. Его молекулярная структура основана на фенилэтиламиновом каркасе и сходна с молекулярной структурой многих других лекарственных средств, а также с основными нейромедиаторами адреналином и норадреналином.
В литературе (как специальной, так и профессиональной) много говорится о структурном родстве синефрина с эфедрином или фенилэфрином, часто подразумевая, что кажущееся сходство в структуре должно приводить к сходству в фармакологических свойствах. Однако с химической точки зрения синефрин также связан с очень большим количеством других лекарственных средств, структура которых основана на фенилэтиламиновом каркасе, и хотя некоторые свойства являются общими, другие - нет, что делает неквалифицированные сравнения и обобщения неуместными.
Однако структура эфедрина отличается от структуры синефрина в двух различных положениях: эфедрин не имеет заместителя в фенильном кольце, где у синефрина есть группа 4-ОН, и эфедрин имеет метильную группу в положении α- от N в боковой цепи, где у синефрина есть только атом Н. Кроме того, "синефрин" существует в виде любого из двух энантиомеров, в то время как "эфедрин" существует в виде одного из четырех различных энантиомеров; кроме того, существуют рацемические смеси этих энантиомеров.
Основными отличиями изомеров синефрина, например, от эфедринов, являются гидроксизамещения в бензольном кольце. Синефрины являются прямыми симпатомиметиками, в то время как эфедрины являются как прямыми, так и непрямыми симпатомиметиками. Одной из основных причин этих различных эффектов является явно повышенная полярность гидроксизамещенных фенилэтиламинов, что делает их менее способными проникать через гематоэнцефалический барьер, как показано в примерах с тирамином и аналогами амфетамина.
В настоящее время имеется достаточно доказательств что синефрин оказывает большинство своих биологических эффектов, действуя как агонист (т.е. стимулируя) адренергические рецепторы, при этом предпочтение отдается подтипу α1, а не подтипу α2. Однако активность синефрина в отношении этих рецепторов относительно невелика (т.е. для их активации требуются относительно большие концентрации препарата). Активность синефрина на адренорецепторах β-класса (независимо от подтипа) значительно ниже, чем на α-рецепторах. Есть некоторые свидетельства того, что синефрин также обладает слабой активностью в отношении 5-НТ-рецепторов и что он взаимодействует с TAAR1 (следовым амино-ассоциированным рецептором 1).
Diosmetin (Диосметин-7-O-β-d-глюкопиранозид)
Диосметин, также известный как 5,7,3'-тригидрокси-4'-метоксифлавон, представляет собой О-метилированный флавон, химическое соединение.
Было обнаружено, что он действует как слабый агонист рецептора TrkB.
1. Evodiamine: A Extremely Potential Drug Development Candidate of Alkaloids from Evodia rutaecarpa
Эводиамин (EVO) - это триптаминоиндольный алкалоид и основной активный ингредиент Evodia rutaecarpa. В последние годы появились сообщения о противоопухолевом, кардиопротекторном, противовоспалительном действии EVO и борьбе с болезнью Альцгеймера. EVO оказывает противоопухолевое действие, подавляя активность и пролиферацию опухолевых клеток, блокируя клеточный цикл, способствуя апоптозу и аутофагии, а также ингибируя образование микрососудистой сети опухоли. Однако EVO обладает плохой растворимостью и низкой биодоступностью. Благодаря структурной оптимизации EVO было обнаружено несколько производных с высокой противоопухолевой активностью, и были разработаны новые системы доставки лекарственных средств для улучшения растворимости и биодоступности EVO. Текущие исследования показали, что EVO может оказывать токсическое. В этой статье рассматривается фармакологическая активность, производные, системы доставки лекарств, токсичность и фармакокинетика EVO.
Исследования показали, что EVO обладает многими фармакологическими свойствами, такими как противоопухолевое, кардиопротекторное, противоатеросклеротическое, противовоспалительное, против болезни Альцгеймера (БА) и антибактериальное действие, что указывает на высокую лекарственную ценность.
Противоопухолевая активность
В последние годы исследования показали, что EVO обладает мощной противоопухолевой активностью, может значительно подавлять пролиферацию различных раковых клеток и оказывает лечебное действие при раке печени, легких, желудка и колоректальном раке. Его механизм действия в основном связан с индуцированием апоптоза раковых клеток, ингибированием пролиферации раковых клеток и влиянием на цикл раковых клеток и миграцию клеток
Кардиозащитное средство
EVO может защитить сердце, предотвращая фиброз сердца, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и облегчая ишемическое повреждение миокарда. EVO может блокировать сигнальный путь TGF-β1/Smad, снижать экспрессию специфичных для фибробластов белков α-гладкомышечного актина и виментина и повышать экспрессию маркеров интерстициальной системы CD31 и CD34. Было показано, что EVO значительно предотвращает активацию Smad2, Smad3, ERK1/2 и Akt, что указывает на потенциальный терапевтический эффект EVO при фиброзе миокарда. EVO также предотвращал вызванный изопротеренолом фиброз миокарда, регулируя интерстициальную трансформацию эндотелиальных клеток, и его механизм был связан с блокированием сигнального пути TGF-β1/Smad. EVO вызывал остановку клеточного цикла в фазе G0/G1. Антагонисты β1-АР в основном используются для лечения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Исследования показали, что EVO является потенциальным антагонистом β1-AR, а эксперименты in vivo показали, что он может облегчить ишемическое повреждение миокарда, регулируя β1-AR. Кроме того, EVO значительно уменьшал симптомы, такие как снижение сердечного кровотока из-за сердечной аллергии, и защищал крыс от сердечных аллергических повреждений и ишемии миокарда.
Противоатеросклеротическое действие
Атеросклероз является основной причиной ишемической болезни сердца, инфаркта мозга и заболеваний периферических сосудов, а нарушения липидного обмена являются патологической основой атеросклероза. Повышенный уровень холестерина является одной из причин развития атеросклероза. Исследования показали, что EVO может в значительной степени регулировать всасывание холестерина. В сочетании с берберином у крыс с гиперлипидемией снижались уровни сывороточного холестерина, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и общего холестерина в печени, а у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, эта комбинация значительно способствовала снижению уровня холестерина в сыворотке крови. Активация рецептора капсаицина (TRPV1) улучшение состояния при атеросклерозе, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Было показано, что активация TRPV1 регулирует липидный обмен, уменьшает образование пенистых клеток, защищает эндотелиальные клетки, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток., и подавляют воспаление и окисление. EVO снижает уровень холестерина в сыворотке крови, уменьшает гиперлипидемию и играет роль в борьбе с атеросклерозом, опосредуя рецептор TRPV1. EVO также активирует Са2+-зависимый сигнальный путь PI3K/Akt/CaMKII через рецептор TRPV1, фосфорилированный белок eNOS в эндотелиальных клетках, увеличивает синтез и высвобождение оксида азота (NO) и оказывает антиатеросклеротическое действие.
Болезнь Альцгеймера
В связи с ускорением старения населения в последние годы частота нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, значительно возросла, и ожидается, что к 2050 году деменцией будут страдать 15 миллионов человек. Исследования показали эффективность EVO в лечении БА. Эксперимент с использованием водного лабиринта Морриса на мышах с AD показал, что EVO может значительно снизить среднюю задержку, значительно улучшить пространственное восприятие и способность к обучению, значительно уменьшить отложение амилоидных бляшек в головном мозге, повысить уровни сывороточного ацетилхолина и холинацетилтрансферазы, а также снизить уровни ацетилхолинэстеразы в сыворотке крови, гипоталамусе и печени. мозг. EVO снижал экспрессию воспалительных цитокинов в мозге мышей с БА, повышал поглощение глюкозы тканями мозга, значительно повышал активность глутатиона и снижал активность супероксиддисмутазы в гиппокампе, усиливал сигнальный путь Akt/GSK-3β и ингибировал активность NF-κB, а также значительно ингибировал активацию глиальных клеток и уровни воспалительных факторов (TNF-α, IL-1β и IL-6) в гиппокампе, это позволяет предположить, что противовоспалительная активность EVO была вовлечена в анти-AD-эффект EVO. Кроме того, EVO может пассивно проникать через одноклеточный гематоэнцефалический барьер. Он продемонстрировал зависящий от концентрации нейропротекторный эффект на клетки PC12, поврежденные MPP+ или H2O2, что указывает на его потенциал в качестве нейропротекторного препарата.
Антибактериальный эффект
Было показано, что EVO усиливает продукцию IL-1β, опосредованную NLRP3, и привлечение нейтрофилов, стимулируя индуцированное LPS ацетилирование α-тубулина вокруг центров микротрубочек в макрофагах, что повышает врожденный иммунитет к бактериальным инфекциям и устойчивость организма хозяина к патогенным инфекциям. Рост эталонных штаммов Helicobacter pylori и клинических изолятов был подавлен с помощью EVO. Его ингибирующие механизмы были связаны с подавлением экспрессии генов, отвечающих как за репликацию, так и за транскрипцию H. pylori.
Другое
В дополнение к фармакологической деятельности, описанной выше, научные исследования постоянно подтверждают другие виды фармакологической деятельности EVO. EVO может усиливать экспрессию нейротрофического фактора головного мозга и фосфорилированной киназы В, связанной с миопротеином, и снижать уровни 5-HT и NA, оказывая, таким образом, антидепрессивный эффект. EVO восстановил путь MMP3-OPN-MAPK в модели остеопороза у рыбок данио-рерио, значительно увеличив содержание кальция и фосфора и улучшив увеличивает образование костной ткани, что свидетельствует о его значительном противоостеопорозном эффекте.
Токсикология
В Китайской фармакопее (издание 2020 года) сообщается, что E. rutaecarpa обладает незначительной токсичностью, и побочные реакции, вызванные его неправильным применением, иногда могут возникать в клинических условиях. Из E. rutaecarpa было выделено шесть основных алкалоидов, среди которых EVO обладает наиболее острой токсичностью, с LD50 77,8 мг/кг.89 Недавние исследования показали, что EVO токсичен для нескольких органов:
Гепатотоксичность: Механизм повреждения печени, вызванного EVO, вероятно, связан с сигнальным путем MAPK. Гепатотоксичность EVO доказана. также было высказано предположение, что это связано с нарушением перекисного окисления липидов, апоптозом клеток и холестазом.
Кардиотоксичность: После лечения препаратом EVO частота сердечных сокращений и кровообращение у рыбок данио-рерио значительно изменились; перикард выглядел деформированным, что привело к развитию сердечной недостаточности.
Нефротоксичность: Скрининг препаратов традиционной китайской медицины на нефротоксичность выявил, что EVO потенциально нефротоксичен. Высвобождение ЛДГ в обработанных клетках увеличилось, что указывает на то, что цитотоксичность EVO для почек может быть связана с механизмами, связанными с аутофагией.
Производные от EVO
Структурная модификация активных ингредиентов, выделенных из растений, является эффективным подходом к созданию новых лекарственных средств. EVO обладает выдающейся фармакологической активностью благодаря своей особой химической структуре, а молекулярно-ориентированные исследования показали, что EVO может служить основой для создания многоцелевых противоопухолевых препаратов. В последние годы путем химической модификации структуры EVO было разработано множество производных, значительно повышающих его противоопухолевую активность. Эффективность EVO постепенно повышалась благодаря изучению взаимосвязи структуры и активности и непрерывным углубленным исследованиям, направленным на получение новых производных EVO с более высокой противоопухолевой активностью. Структурная модификация EVO в основном включает модификации A-E колец.
Итог
EVO является основным алкалоидом E. rutaecarpa, и он обладает большим потенциалом для развития в качестве противоопухолевого, противовоспалительного, кардиопротекторного и противовоспалительного средства. Наибольший интерес, по-видимому, представляют его противоопухолевые эффекты, и многочисленные исследования подтвердили противоопухолевые эффекты EVO. Механизм его действия заключается в воздействии на Topo1, блокировании клеточного цикла, ингибировании пролиферации клеток, индуцировании апоптоза и ингибировании инвазии и метастазирования опухолевых клеток. Фармакологические эффекты этого природного и нового противоопухолевого препарата заслуживают дальнейшего изучения в рамках фундаментальных исследований и клинических испытаний и могут открыть новые возможности для лечения пациентов с опухолями. ЭВО также оказывает противовоспалительное, кардиопротекторное, антиатеросклеротическое и другие действия, но его точный лечебный эффект и механизм действия нуждаются в разъяснении. С постепенным углублением исследований основных компонентов Evodia rutaecarpa постепенно выявились многочисленные мишени и механизмы фармакологической активности EVO. Однако в исследованиях сообщалось, что EVO связан с потенциальной токсичностью для печени, сердца и почек, и при его клиническом применении существуют потенциальные риски, которые серьезно ограничивают его клиническое применение. Предыдущие исследования показали, что эффективность и токсичность препарата в основном связаны со временем приема и концентрацией. Длительное применение высоких доз может вызвать токсичность, поэтому при использовании EVO или препаратов, содержащих EVO, для лечения заболеваний следует обращать внимание на время введения и дозировку, чтобы уменьшить токсичность и побочные эффекты.
2. Pharmacological Effects of Rutaecarpine as a Cardiovascular Protective Agent
Многие исследования показывают, что традиционные китайские травы полезны для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Эводия обыкновенная ("Ву-Чу-Ю") остается самой популярной и универсальной травой, традиционно используемой в Китае для лечения головной боли, болей в животе, послеродовых кровотечений, дизентерии и аменореи. Рутакарпин - один из интересных индолопиридохиназолиновых алкалоидов, выделенных из "Ву-Чу-Ю’. Доказано, что рутакарпин оказывает на сердечно-сосудистую систему биологическое действие, такое как инотропное и хронотропное, сосудорасширяющее, препятствующее агрегации тромбоцитов и противовоспалительное. Кроме того, сообщалось, что рутакарпин оказывает благоприятное воздействие на некоторые сердечно-сосудистые заболевания.
3. Toxicity of Tetradium ruticarpum: Subacute Toxicity Assessment and Metabolomic Identification of Relevant Biomarkers
Токсикологический анализ In vivo и метаболомика были использованы для изучения токсичности и ослабления токсичности TR у крыс. Хотя чрезвычайно высокие дозы TR (т.е. в 60 раз превышающие клинически рекомендуемую дозу) могут вызывать токсическое действие на печень, низкие дозы TR (т.е. в 3 раза превышающие рекомендуемую терапевтическую дозу) не вызывают явной токсичности для печени. Гепатоцеллюлярное повреждение было основным токсическим фенотипом повреждения печени, вызванного TR, о чем свидетельствовало повышение АСТ и печеночного индекса, с локальным некрозом гепатоцитов, очаговой воспалительной клеточной инфильтрацией, незначительной гиперплазией желчных протоков и частичной вакуолизацией гепатоцитов. Кроме того, предварительная обработка солодкой может эффективно снизить токсичность, вызванную TR, и является важным этапом предварительной обработки TR перед клиническим применением.
Лавка
В лавке вы можете приобрести помол и капсулы сушёных плодов - Tetradium ruticarpum
Приобрести в лавке: https://t.me/AMephistikaLove/48
По всем вопросам и за консультацией обращаться https://t.me/AMephist
Статья подготовлена проектом: https://t.me/AMephistika
Используемые источники указаны в посте и комментариях статьи: https://t.me/AMephistika/75