Ловушка ISO 17025 vs ISO 13485: почему успешный PT не гарантирует стабильность производственного процесса

Цель статьи — показать, почему результаты PT/межлабораторных сличений не следует напрямую интерпретировать как показатель стабильности производственного процесса, и предложить практический подход к разделению вариабельности измерительной системы, пробоотбора и производственного процесса с последующим применением SPC, RCA и CAPA.

Представьте стандартный рабочий сценарий QA/QC-департамента производителя медицинских изделий (IVD-реагентов, наборов или картриджей):

Ваша испытательная лаборатория или внешняя лаборатория-подрядчик идеально прошла проверку квалификации (Proficiency Testing, PT) в рамках межлабораторных сличений (МСИ). Индекс Z-score по ключевым аналитическим показателям находится близко к нулю. Метрологи не выявляют очевидных проблем, аудит лаборатории подтверждает выполнение применимых требований ГОСТ ISO/IEC 17025, а результаты внутрилабораторного контроля качества (IQC) остаются в установленных пределах.

Однако через некоторое время от клиник начинают поступать рекламации: на автоматических анализаторах фиксируется регулярный дрейф фоновых показателей или завышение сигналов от партии к партии.

Поднимаем архив QC: методы верифицированы, PT пройден, протоколы выпуска серий подписи имеют. В чем причина?

Возможная причина — смешение двух разных задач контроля: оценки достоверности лабораторных результатов и мониторинга стабильности производственного процесса. Эти задачи связаны между собой, но не являются взаимозаменяемыми.

Одна из типичных причин ложного ощущения контроля — смешение целей МСИ/PT и производственного SPC

1. Объект управления: Лаборатория vs. Производство

· ГОСТ ISO/IEC 17025 устанавливает требования к компетентности лаборатории и обеспечению достоверности результатов лабораторной деятельности. Пункт 7.7 устанавливает требования к мониторингу достоверности результатов. В зависимости от характера деятельности лаборатория может применять статистические методы, контрольные карты, повторные измерения, внутрилабораторные сравнения, PT и другие подходящие инструменты. Участие в PT/ILC рассматривается отдельно в п. 7.7.2, когда такое сравнение доступно и уместно.

· ГОСТ ISO 13485 устанавливает требования к СМК изготовителя медицинских изделий. В частности, стандарт предусматривает управление средствами мониторинга и измерений, а также анализ данных о характеристиках и тенденциях процессов и продукции.

Это не изолированные области контроля, а три взаимосвязанных контура обеспечения качества (Quality Assurance):

1. Достоверность результатов измерений — требования к мониторингу, измерениям и обеспечению достоверности результатов в рамках применимых процессов (ГОСТ ISO/IEC 17025, п. 7.7; ГОСТ ISO 13485, п. 7.6);

2. Мониторинг и управление производственными процессами — контроль характеристик продукции и параметров процессов, а также анализ получаемых данных и тенденций (ГОСТ ISO 13485, применимые требования разделов 7.5 и 8);

3. Управление рисками продукции (Product & Risk Assurance, ГОСТ ISO 13485 / ГОСТ ISO 14971).

Рисунок 1. Взаимосвязанные контуры обеспечения качества

2. Что на самом деле показывает Z-score?

Что на практике означает хороший Z-score? Он показывает, насколько результат лаборатории в конкретном раунде PT отличается от приписанного значения с учётом принятого в программе стандартного отклонения для оценки квалификации. Успешное участие в PT означает, что результат лаборатории в данном конкретном раунде близок к приписанному значению (assigned value) относительно стандартного отклонения для оценки квалификации (standard deviation for proficiency assessment). Значение Z-score , близкое к нулю (Z ≈ 0), указывает на малое отклонение результата от assigned value относительно SD for proficiency assessment, но конкретный критерий приемлемости всегда задается условиями программы PT.

Принятие Z-score а «абсолютный знак качества» ошибочно, так как:

· Участие в PT является одним из инструментов внешнего мониторинга результатов, но само по себе не заменяет выполнение требований к верификации или валидации методов, установленных п. 7.2 ГОСТ ISO/IEC 17025;

· Один успешный результат PT сам по себе не позволяет сделать вывод об отсутствии матричных эффектов, проблем отбора проб или других источников вариабельности в условиях реального производственного контроля;

· Результат PT характеризует выполнение лабораторией условий конкретного раунда PT и сам по себе не является показателем межсерийной вариабельности производственного процесса (Lot-to-Lot variation).

3. Разделение типов изменчивости (IVD-специфика)

Для IVD-продукции критично последовательно разделять три источника изменчивости:

Таблица 1. Источники изменчивости

Примечание: Понятие Within-Lot характеризует физическое пространство (внутри одной серии), в котором могут проявляться как вариабельность самого технологического процесса, так и ошибки пробоотбора или прецизионность измерительного метода.

Чтобы выстроить устойчивую систему, QA/QC-инженеру необходимо последовательно разделить вариабельность производственного процесса, пробоотбора и измерительной системы.

Шаг 1. Подтверждение пригодности измерительной системы

До начала оценки производственных серий необходимо подтвердить пригодность метода измерения:

· Выполнить валидацию/верификацию метода (п. 7.2 ГОСТ ISO/IEC 17025);

· Оценить применимые характеристики прецизионности метода, включая повторяемость (repeatability) и, когда это предусмотрено планом исследования, промежуточную прецизионность (intermediate precision), а также оценить неопределённость измерений в соответствии с применимыми требованиями метода и лаборатории;

· Организуйте внутрилабораторный мониторинг качества (IQC) и другие подходящие способы контроля достоверности результатов; PT/ILC используйте как инструмент внешнего сравнения, когда это применимо (пп. 7.7.1–7.7.2).

Шаг 2. Оценка компонентов дисперсии (Variance Components Analysis)

Наблюдаемая общая вариабельность результатов выпуска серий (σ2observed) состоит из трех базовых слагаемых:

Для IVD-производства (реагенты, ферменты, контрольные растворы) рекомендуется иерархическая структура факторов:

Где:

Критическое предупреждение для QA:

Оценивать компонент дисперсии измерительной системы простым вычитанием процентов или на основании одного Z-score из МСИ некорректно. Оценка компонентов дисперсии требует специально спланированного исследования с повторными измерениями и заранее определённой структурой факторов. В зависимости от задачи могут применяться модели variance components, nested ANOVA или методы анализа измерительных систем (MSA / Gage R&R).

Шаг 3. Выбор и построение контрольных карт Шухарта (SPC) в зависимости от структуры данных

Выбор контрольной карты Шухарта определяется структурой данных и планом контроля (ГОСТ Р ИСО 7870-2-2015):

· Для разовых результатов выпуска серий (n = 1 от серии): может применяться карта индивидуальных значений и скользящих размахов (I-MR), если такая структура данных и методика SPC это допускают.

· При рациональных подгруппах (n > 1): могут применяться карты X – R или X – S выбор зависит от размера подгруппы, структуры данных и принятой методики SPC.

Правила обнаружения специальных причин:

В качестве примера набора decision rules организация может использовать правила Нельсона или другой документированный набор правил, соответствующий принятой методике SPC:[1]

· 1 точка за контрольными границами (UCL/LCL) — при использовании соответствующего набора decision rules;

· 9 точек подряд по одну сторону от средней линии (X) — при использовании соответствующего набора decision rules;

· 6 точек подряд, непрерывно возрастающих или убывающих — при использовании соответствующего набора decision rules.

_______________________________________________________________________

[1]Применяемая методика SPC / Nelson Rules; конкретный набор правил должен быть установлен документом организации.

Принцип построения границ:

Контрольные границы (UCL/LCL) рассчитываются строго на основе естественной изменчивости процесса. Спецификационные пределы (USL/LSL) задаются требованиями к продукту. Оценка соответствия требованиям проводится после подтверждения статистической управляемости с использованием соответствующих показателей capability/performance (например, Cp/Cpk и Pp/Ppk) по ГОСТ Р ИСО 22514-1.

_______________________________________________________________________

Шаг 4. Дерево принятия решений (Reaction Plan → RCA → CAPA)

Сигнал на карте SPC указывает на необходимость оценки специальной причины (special cause), но сам по себе не означает автоматического запуска CAPA. Процесс эскалации строится следующим образом:

Рисунок 2. Reaction Plan

Практическая матрица состояний (Decision Tree)

Чтобы наглядно увидеть независимость двух контуров, рассмотрите 4 возможных комбинации:

Таблица 2. Матрица состояний

Рассмотрим наглядный кейс из практики QC реагентов для определения гемоглобина:

Рассмотрим наглядный кейс из практики QC реагентов для определения гемоглобина:

1. Спецификация (USL / LSL): 150 ±10 г/л.

2. Результат PT (ISO 17025): Лаборатория измерила шифрованный контрольный образец МСИ. Получено 149.8 г/л при приписанном значении 150.0 г/л (Z-score = -0.1). Вывод: результат соответствует критериям данного PT-раунда; это не является доказательством общей пригодности измерительной системы во всех условиях её применения.

3. Результаты выпуска серий (Lot-to-Lot):

· Серия 101: 142 г/л

· Серия 102: 145 г/л

· Серия 103: 148 г/л

· Серия 104: 152 г/л

· Серия 105: 156 г/л

· Серия 106: 158 г/л

Интерпретация:

Наблюдаемая последовательность результатов формирует сигнал, требующий дальнейшего анализа и проверки возможных специальных причин. В зависимости от результатов анализа может потребоваться RCA. Одной лишь SPC-картой конкретная причина не устанавливается. В рамках расследования необходимо проверить состояние фермента, параметры реактора, качество сырья, условия технологического процесса, правильность отбора проб и стабильность измерительной системы.

При сохранении наблюдаемого тренда процесс может приблизиться к спецификационному пределу; необходимы оценка риска и расследование причины в соответствии с установленным Reaction Plan.

При проведении инспекций СМК и аудитов контролирующие органы опираются на следующий нормативный массив:

Поэтому наличие результатов PT само по себе не позволяет подтвердить выполнение всех требований ISO 13485 к мониторингу и анализу процессов. На аудите СМК потребуется оценивать соответствие применимых требований ISO 13485 в полном контексте деятельности организации.

Оцените текущее состояние системы управления качеством на вашем производстве:

Успешное участие лаборатории в PT и приемлемый Z-score характеризуют результат в рамках конкретной программы проверки квалификации. Они не позволяют самостоятельно сделать вывод о статистической стабильности производственного процесса.

Для производителя медицинских изделий необходимо раздельно управлять тремя источниками изменчивости: технологическим процессом, пробоотбором и измерительной системой. ISO/IEC 17025 устанавливает требования к компетентности лаборатории и обеспечению достоверности результатов, ISO 13485 — функционирование СМК и анализ тенденций, а ISO 14971 связывает полученные данные с управлением рисками на протяжении жизненного цикла изделия.

Использование этих инструментов в едином комплексе позволяет своевременно выявлять специальные причины вариабельности, проводить обоснованное расследование и связывать результаты мониторинга с управлением рисками продукции.