Генные горки: за счет чего расшифровка генома подешевела в три миллиона раз за 10 лет

История первых массовых технологий секвенирования ДНК.

Расшифровка человеческого генома — один из самых масштабных и амбициозных проектов в истории науки, — была закончена в 2003 году. На реализацию проекта «Геном человека», по самым скромным оценкам, было потрачено более $3 миллиардов.

Уже через 10 лет, в 2013 году, калифорнийский стартап 23andMe начал продажу генетических тестов по цене $99 за штуку. Всего за 10 лет процедура расшифровки генома перекочевала из дорогих и огромных лабораторий в коммерческие предприятия и стала доступной представителю среднего класса. Такого быстрого скачка не знала, пожалуй, ни одна другая технология в мире — даже компьютерные процессоры дешевеют медленнее, чем тесты ДНК.

В генетическом алфавите всего четыре буквы — А, Ц, Г и Т. Каждой букве соответствует свое основание в молекуле ДНК — ими зашифрована вся информация об организме. В генетической «книге» каждого человека более трех миллиардов букв (для сравнения, количество символов в «Войне и Мире» не дотягивает до трех миллионов).

Прочитать 10 миллионов томов «Войны и мира», каждый из которых на порядок меньше толщины человеческого волоса, — задача сама по себе нетривиальная. За последние десятки лет ученым удалось усовершенствовать методы расшифровки генома настолько, что сегодня этим занимаются автоматические лаборатории без участия человека.

Начиналось все с метода Сэнгера, изобретенного в 1970-е годы. В сильно упрощенном виде он выглядит так: сначала необходимый участок ДНК многократно размножают с помощью химической реакции, затем делят на случайные куски и окрашивают гены светящимися веществами-маркерами, после чего считывают лазером их последовательность. Полученные повторяющиеся куски «текста» генома анализируются компьютерным алгоритмом — он ищет совпадающие места и «сшивает» буквы, воссоздавая их изначальную последовательность.

Метод Сэнгера до сих пор считается одним из самых надежных, но для коммерческого использования он слишком дорогой и громоздкий. В 2004 году американское правительство запустило программу «$1000 за геном»: почти сто исследовательских групп получили гранты общей суммой в $230 миллионов. Все деньги пошли на разработку новых методов расшифровки ДНК.

Задача решилась за 10 лет — к 2014 году стоимость полной расшифровки генома человека действительно упала до тысячи долларов, то есть на 6 порядков. С коммерческой точки зрения самым успешным оказался метод ДНК-микрочипов.

Микрочип представляет собой твердую полупроводниковую подложку с прикрепленными к ней микроскопическими фрагментами ДНК, которые называются зондами. ДНК-зонды помечены светящимися маркерами, и каждый из них служит для определения одной последовательности нуклеотидов. Метод напоминает перевод книжки на незнакомом языке со словарем, когда приходится искать уже знакомые последовательности символов («слова»), с той лишь разницей, что микрочип позволяет все делать быстро и автоматически.

Именно ДНК-микрочипы стали технологической основой бизнеса компании 23andMe и многих других подобных коммерческих предприятий. Хотя список прорывных методов этим далеко не исчерпывается — например, большой вклад в дело расшифровки геномов новых видов внес метод пиросеквенирования.

У человека с бананом 30-40% общих генов. У человека с шимпанзе — 95-98%. Двое людей из разных популяций совпадают генетически на 99,9%. Несмотря на внешние различия, мы все очень похожи.

Представьте, что есть два издания «Войны и мира» и точно известно, что они отличаются примерно на 3 тысячи опечаток. Если нужно отыскать их все, то придется проверить весь текст. Однако если интересны только какие-то конкретные опечатки (например, слово «волна» вместо «война»), то можно взять оригинальный текст «Войны и мира» и найти все места, где нужное слово встречается.

В случае генома таким «оригинальным» текстом, по которому можно проверять остальные, выступает так называемый референсный геном или «золотой стандарт». Его первый вариант был результатом завершения программы «Геном человека». С тех пор он постоянно уточняется — на сегодняшний день полностью прочитаны геномы примерно 250 тысяч людей, а в референсном геноме насчитывается всего около 200 пропусков.

В большинстве случаев, когда человек хочет сделать тест, достаточно посмотреть только те участки ДНК, о которых точно известно, что в рамках одной популяции они более или менее часто (хотя бы у 1%) отличаются. Такие участки называют снипами (или полиморфизмами) — и именно они ответственны за наследственные различия внутри одного вида.

Данные о снипах набираются из статистики. Причем, чем больше статистика (включающая не только ДНК, но и актуальные данные о пациентах — болезни, привычки, склонности и так далее), тем точнее и достовернее информация о снипах.

В 2000 году жена основателя Google Сергея Брина Энн Войжицки — по образованию биолог, по профессии инвестор, — загорелась идеей создать проект, который мог бы помочь собрать ДНК всего населения планеты. Ну, или по крайней мере позволил бы стремиться к этой цели.

Так родилась компания 23andMe — самый успешный на сегодняшний день коммерческий сервис по расшифровке генома. Первым инвестором компании стал Сергей Брин, вложивший в бизнес жены $4 млн. В 2007 году компания впервые вышла на рынок с тестами по цене $999. Фирма предлагала проверить около полумиллиона снипов и узнать много нового о своем организме — от склонности к героиновой зависимости до консистенции ушной серы.

В 2013 году в проект инвестировал $50 млн Юрий Мильнер, и 23andMe удалось снизить цену тестов до $99. Когда расшифровка генома стала стоить как семейный ужин в ресторане, число клиентов компании начало исчисляться сотнями тысяч. Для проведения теста не нужно даже выходить из дома — пробирка с консервантом приходит клиенту по почте. В емкость нужно старательно поплевать, запечатать и отправить обратно. Через месяц результаты ждут на сайте.

Большая база клиентов 23andMe стала хорошим способом привлечения еще большего числа покупателей тестов. Так компания создала что-то вроде закрытой генетической социальной сети.

Часть теста 23andMe (ее можно заказать и отдельно) посвящена генетическому родству. Она включает анализ не только ядерной ДНК клеток, но и ДНК митохондрий — это внутриклеточные образования, доставшиеся людям еще во времена одноклеточных предков.

Тест предлагает узнать о принадлежности к какой-либо народности, процент родства с другими людьми и даже долю ДНК, который достался вам от неандертальцев. У европейских народов доля ДНК неадертальцев в среднем составляет около 2% (есть гипотеза, что именно ей люди обязаны светлым цветом кожи), у чистокровных африканцев ее нет вовсе, а у азиатов, помимо неандертальской, есть еще примесь загадочных денисовцев, про которых пока мало что известно.

Дав согласие на обработку своей информации, в базе компании можно найти информацию о ближайших генетических родственниках. К примеру, если прабабушка клиента была из Финляндии, то с некоторой вероятностью в базе 23andMe он найдёт в этой стране своих четвероюродных братьев или сестер (степень генетического родства с ними будет более 1%).

Если в семье, например, есть легенда про французского предка из 19 века, то и это можно проверить. В этом случае генетических родственников скорее всего найдется даже больше, но степень родства с ними будет меньше.

Сегодня 23andMe на международном рынке предлагает только тесты на родство — именно они пользуются самой большой популярностью. В США и некоторых европейских странах можно также сделать тест на здоровье, в который входит проверка более полумиллиона различных снипов. Хотя, по мнению докторов и американских чиновников от медицины, польза от этого теста сомнительна.

В 2013 году немецкому программисту Лукасу Хартману пришел результат теста 23andMe, в котором у него была выявлена конечностно-поясная мышечная дистрофия — редкое заболевание, которое приводит к параличу. Оправившись от шока, Хартман начал искать у себя симптомы болезни и не нашел ни одного. В ходе разбирательства стало ясно, что в компании ошиблись с анализом данных.

Этот случай объясняет, почему в профессиональном сообществе генетиков сложилось противоречивое отношение к 23andMe. Если одни ученые и медики поддерживают амбициозную цель проекта собрать генетическую информацию миллионов, то другие акцентируют внимание на том, что тесты дают людям ложное представление о генетике. Скепсис существует в отношении именно медицинской части теста — она предоставляет информацию, которая с клинической точки зрения почти ничего не значит, при этом клиенты часто принимают ее чуть ли не за заключение врача.

Простой пример: из результатов генетического теста можно узнать, что риск заболеть диабетом на 5% выше, чем в среднем по популяции. Эта информация с врачебной точки зрения ничего не значит. Единственный совет специалиста, который можно получить в данной ситуации, — что следует здорово питаться и вести активный образ жизни.

Такие вещи, как многофакторность заболевания, недостаток информации о прямой связи между тем или иным геном и болезнью, отсутствие комплексного анализа, сильно снижают полезность медицинских генетических тестов.

Практика показывает, что два анализа, сделанные в разных лабораториях, вполне могут выдать противоположные результаты по тем или иным болезням. Поэтому специалисты советуют подобные исследования проводить только по направлению доктора, а интерпретацию результатов доверять врачам-генетикам.

В 2013 году Управление по продуктам и лекарствам США (FDA) начало воевать с сервисом 23andMe. В FDA хотели, чтобы компания либо перестала позиционировать свои услуги как медицинские, либо привела свою методологическую базу в соответствие со строгими американскими требованиями к медицинским тестам.

Спор между 23andMe и регулятором сразу же приобрел мировоззренческий контекст — можно ли давать пациентам доступ к своей генетической информации, не опасаясь того, что они ей неправильно воспользуются? Или стоит оградить людей от знаний, которые они не в состоянии правильно интерпретировать, чтобы те не занимались опасным самолечением?

Хотя за компанию вступились ученые-генетики, в 23andMe в итоге решили отказаться от медицинских рекомендаций и предоставлять американцам только «голые» данные по снипам. В 2017 году сервису все же разрешили подробнее сообщать о 10 наиболее значимых болезнях, а также проверять мутации генов, способных повлиять на потомство.

Исключение сделано для жителей Канады, Великобритании, Ирландии, Нидерландов, Дании, Швеции и Финляндии. Для жителей остальных стран и вовсе доступен только тест по родству.

Российское законодательство делает для наших граждан пользование услугами 23andMe весьма затруднительным. Дело в том, что закон запрещает россиянам пересылать за границу «генетический материал» — никто, правда, точно не может сказать, попадает ли под запрет пробирка со слюной, но 23andMe на всякий случай посылки в РФ не отправляет.

Можно сделать отправление из другой европейской страны. Но, пожалуй, удобней всего воспользоваться сервисом, предоставляющим виртуальный почтовый адрес в США (самый популярный — Shipito.com). Так вы сможете купить тест по американской цене (она ниже, чем в Европе), а также заказать не только тест по родству, но и по здоровью. Здесь есть подробная инструкция, как это сделать, а задать вопрос можно в группе во «ВКонтакте» — отвечают там редко, но по делу.

Еще проще воспользоваться аналогичным отечественным сервисом и заказать ДНК-тест в России. Но заплатить придется больше.

Российская компания Genotek предлагает полную расшифровку генома за 375 тысяч рублей, что заметно больше американской тысячи долларов. Стоимость тестов Genotek для определения родства, а также наборы по разным категориям здоровья выйдет в 20 тысяч рублей каждый.

В компании «Атлас» комплексное исследование по родству и здоровью обойдется в 30 тысяч рублей. Компания «Мой Ген» — первопроходец российского рынка — также предлагает комплексное исследование за 30 тысяч рублей.

Зато можно представить, что будет с рынком в целом. Цена тестов будет снижаться и дальше, хотя темпы снижения уже не будут такими впечатляющими. Качество тестов будет расти, как и качество анализа данных. Причем не только из-за развития технологий, но во многом благодаря набору статистики.

Довольно скоро генетические данные будут в медицинской карте большинства людей наравне со всеми остальными. В России уже постепенно вводят в обращение электронные медкарты, что облегчит доступ к генетической информации для врачей.

#Будущее