Биологи 50 лет не могли решить одну задачу - нейросеть справилась в 2020-м (а потом еще и нобелевку получила)

В декабре 2020 года организаторы CASP, двухгодичного соревнования по предсказанию структур белков, опубликовали результаты четырнадцатого раунда. Участники были шокированы.

Система AlphaFold 2 от DeepMind набрала средний балл GDT 92,4 из 100 на контрольном наборе задач. Команда на втором месте - около 75. Разрыв в 17 пунктов в соревновании, где нормальным прогрессом считались 2-3 пункта за два года.

Джон Моулт, основатель CASP и профессор Университета Мэриленда, который запустил соревнование ещё в 1994-м, сказал тогда: "Это решение проблемы". Его коллеги - люди, которые десятилетиями работали в этой области, - примерно так же.

Белки - это молекулы, которые делают в организме почти всё. Переносят кислород, катализируют химические реакции, составляют структуры клеток, участвуют в иммунном ответе, передают сигналы между нейронами. Их функция определяется их трёхмерной формой.

Форму, в свою очередь, определяет последовательность аминокислот - линейная цепочка из 20 возможных букв, которая задаётся в ДНК. Цепочка выходит из рибосомы как нить и сворачивается в определённую трёхмерную структуру за миллисекунды. Как именно последовательность определяет структуру - это и есть задача сворачивания белков.

Её сформулировал как фундаментальную проблему Сирус Левинталь в 1969 году. Его парадокс такой: если белок случайным образом перебирал бы все возможные конформации своей цепочки, на это ушло бы время, превышающее возраст вселенной. Но реальный белок сворачивается за миллисекунды. Значит, в процессе есть какая-то логика, которую мы не понимаем.

В 1961 году Кристиан Анфинсен показал, что белок, полностью развёрнутый химическим воздействием, способен самостоятельно свернуться обратно в правильную форму. Это доказывало: структура закодирована в последовательности, больше ни в чём внешнем нет необходимости. В 1972-м он получил за это Нобелевскую премию по химии.

После этого задача стала ещё отчётливее: раз структура в принципе содержится в последовательности, значит, должен существовать алгоритм её предсказания. Просто мы его не нашли.

Экспериментально определить структуру белка можно. Рентгеновская кристаллография, криоэлектронная микроскопия, ядерный магнитный резонанс - три основных метода. Каждый из них работает, каждый даёт атомное разрешение.

Проблема - в скорости и стоимости. Одна структура может занять от нескольких недель до нескольких лет и стоить от тысяч до сотен тысяч долларов в зависимости от сложности белка. К 2020 году в базе данных белковых структур накопилось около 170 000 экспериментально определённых структур. Для понимания масштаба: в природе существует более 200 миллионов известных белков. Охватить их экспериментальными методами - невозможно.

Вычислительные методы предсказания существовали с 1990-х. Конкурс CASP проводился каждые два года с 1994-го, участники предсказывали структуры белков, которые уже были экспериментально определены, но не опубликованы - чтобы сравнить предсказание с реальностью. Прогресс шёл. Медленно.

Тут, кстати, важен масштаб медленно. За 26 лет - с 1994 по 2020 год - медианный балл победителей вырос примерно с 20-30 GDT до 70-75. Это реальный прогресс. Но до "решения задачи" было далеко.

DeepMind основал Демис Хасабис в 2010 году. Он был вундеркиндом в шахматах - международный мастер в 13 лет - потом разработчиком игр - в 17 лет спроектировал Theme Park для Bullfrog - потом нейробиологом с PhD от Университетского колледжа Лондона. Google купил DeepMind в январе 2014 года.

DeepMind прославился тем, что обучал нейронные сети играть в видеоигры лучше людей, а в 2016-м AlphaGo обыграл Ли Сэдоля в го - игру, которую считали слишком сложной для машин на десятилетия вперёд. Но биология всегда была частью замысла.

Хасабис открыто говорил, что его конечная цель - не игры, а понимание природы интеллекта и применение его к науке. Белки были логичным следующим шагом: точно определённая задача, хорошо измеримый результат, огромное практическое значение.

Над AlphaFold 2 работал Джон Джампер, исследователь с опытом в вычислительной химии, который пришёл в DeepMind примерно в 2017 году. Он возглавил техническую разработку системы.

Технически AlphaFold 2 - это трансформерная архитектура, адаптированная для биологических молекул. Её ключевая часть называется Evoformer - от "evolutionary" и "transformer". Это отражает главный принцип.

Белки эволюционируют. Если в природе существуют тысячи организмов с похожими белками, можно найти множество вариантов одного и того же белка с разными последовательностями. Аминокислоты, которые находятся близко друг к другу в трёхмерной структуре, как правило, мутируют скоординированно: если одна меняется, другая нередко меняется тоже, потому что иначе белок потеряет функцию. Это называется совместной эволюцией.

AlphaFold 2 берёт миллионы выровненных последовательностей родственных белков из баз данных и ищет паттерны совместной эволюции. Пары позиций, которые мутируют вместе, скорее всего находятся рядом в пространстве. Из этих сигналов сеть строит карту вероятных расстояний между каждой парой атомов - и из неё выводит трёхмерную структуру.

Обучали сеть на базе данных PDB - тех самых 170 000 экспериментально определённых структур. Они стали правильными ответами. Точность результатов на новых белках оказалась сравнимой с экспериментальными методами по большинству задач.

В июле 2021 года DeepMind открыл базу данных AlphaFold совместно с Европейским институтом биоинформатики. На старте там было около 350 000 структур. В июле 2022-го база расширилась до более чем 200 миллионов структур - это практически весь известный белковый мир живых существ.

Доступ был полностью открытым и бесплатным.

Ещё в 2021 году, до масштабного расширения, структуры AlphaFold использовали для поиска потенциальных целей для лекарств против малярии, туберкулёза и ряда онкологических заболеваний. Там, где экспериментальное определение структуры занимало годы и стоило значительных ресурсов, AlphaFold давал результат за минуты.

В октябре 2024 года Нобелевский комитет объявил лауреатов премии по химии. Ими стали Дэвид Бейкер - за разработку методов вычислительного проектирования белков - и Демис Хасабис с Джоном Джампером - за AlphaFold.

Это примечательно по нескольким причинам. Во-первых, Нобелевская премия по химии за работу, созданную командой компании, а не академической лаборатории - редкость. Во-вторых, Хасабис является одновременно CEO крупного подразделения Google - то, что он лично назван среди лауреатов, а не только его команда, говорит о реальном масштабе научного вклада.

В-третьих, это первая Нобелевская премия, в которой нейронные сети являются центральным инструментом открытия, а не просто вспомогательным методом анализа данных. В 2024-м же году Хинтон и Хопфилд получили Нобелевку по физике - за основы машинного обучения. Два Нобеля за нейросети в один год.

AlphaFold решил задачу предсказания структуры белка по последовательности. Это большой шаг. Но задача понимания белков шире.

Белки не просто имеют структуру - они движутся, меняют конформацию при связывании с другими молекулами, взаимодействуют в комплексах. AlphaFold 3, опубликованный в 2024-м, расширил возможности на предсказание структур белок-ДНК и белок-лиганд комплексов. Это важно для разработки лекарств, где нужно не просто знать структуру белка, но и предсказать, как к нему прикрепится небольшая молекула.

50 лет задача считалась нерешаемой. В 2020-м её решили. Область, которая развивалась медленно десятилетиями, за два года получила инструмент, который учёные сравнивают по значимости с изобретением рентгеновской кристаллографии.