Cемь вопросов о старении человека и ответы на них от SENS Research Foundation

Исследователи делят причины старения человека на семь типов и ищут способы от них избавиться.

SENS Research Foundation (Strategies for Engineered Negligible Senescence Research Foundation) — некоммерческая организация, которая занимается исследованиями в области сохранения и восстановления клеток и тканей человеческого тела. Цель SENS — создание стратегии пренебрежимого старения, то есть системы периодического устранения ущерба, который наносят здоровью человека возрастные изменения.

Организация SENS, исследующая революционный подход к продлению жизни, основана в 2009 году специалистом в области старения организмов (геронтологом) Обри ди Греем совместно с Майклом Коупом, Джеффом Холлом, Сарой Марр и Кевином Перроттом. Территориально SENS расположена в городе Маунтин-Вью, Калифорния.

По мнению SENS, чтобы достичь бессмертия, нужно сосредоточиться на повреждениях организма и устранять их раньше, чем они приведут к старению.

Участники SENS признают, что после применения каких-либо методов восстановления метаболические процессы продолжат наносить организму ущерб: биотехнологии омоложения не являются одноразовыми, и их необходимо применять регулярно, чтобы сохранить молодость.

Вся стратегия SENS — от видов повреждений ткани до видов биотехнологий омоложения — подробно описана в книге Ending Aging. Авторы этой книги — доктор Обри де Грей и научный писатель Майкл Рей. Далее расскажем о семи типах ущерба, которые выделяет SENS, и о способах, которыми исследователи этой организации и другие учёные учатся смягчать или нивелировать этот ущерб.

В основе идеологии SENS — уверенность в том, что существует не более семи классов клеточных и молекулярных повреждений, которые в итоге становятся причиной смерти человека. Каждый из этих классов по-своему делает тело человека хрупким и способствует развитию различных заболеваний.

Второе фундаментальное утверждение SENS заключается в том, что человечеству уже известно, как предотвратить атрофию тканей, восстановить стареющие клетки, доставить лекарство в конкретную точку любого органа. Для каждого основного класса повреждений существует прототип стратегии его устранения на основе научных разработок.

Со временем наши клетки повреждаются из-за травм, токсинов в окружающей среде, стресса и других факторов. Иногда повреждённые клетки восстанавливаются, но часто они разрушаются, становятся нефункциональными и перестают делиться (старение) или разрушают сами себя (апоптоз) для защиты организма от последствий их дисфункции.

В течение жизни долгоживущие ткани, такие как мозг, сердце и скелетные мышцы, постепенно теряют клетки, и их функция нарушается. Это приводит к потере мышечной силы, плохому восстановлению после травм и потере мышечной массы, известной как саркопения — одна из причин слабости пожилых людей.

Мозг также теряет нейроны, что приводит к ухудшению когнитивных функций и деменции, а также к болезни Паркинсона. Иммунная система тоже страдает: тимус (вилочковая железа, в которой зреют клетки иммунной системы) постепенно сокращается и теряет способность вырабатывать иммунные клетки.

Чтобы организм человека не страдал от потери клеток и атрофии тканей, необходимо найти возможность производить клетки разных типов и компенсировать возрастные потери. Это позволит восполнять иммунную систему, восстанавливать повреждения, вызванные нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, и восстанавливать органы.

В 2017 году учёные из Корнеллского университета открыли инновационный метод получения неограниченного количества здоровых клеток крови из других клеток, которые покрывают изнутри кровеносные сосуды. В целом, это направление широко исследуется и финансируется.

С возрастом в генах человека накапливается два типа повреждений: мутации и эпимутации. Мутации — результат прямого повреждения ДНК, а эпимутации — это повреждения «строительных лесов» ДНК, которые управляют экспрессией генов (процессом, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в РНК или белок). Обе формы повреждения приводят к ненормальной экспрессии генов, что приводит к неправильной работе клетки. Наиболее распространённой формой клеточной неисправности является неконтролируемый рост, более известный как рак.

Когда раковые клетки начинают бесконечно делиться, они имеют ограниченный запас теломер, но в ходе мутаций может активироваться механизм работы теломеразы (фермента, добавляющий повторяющиеся последовательности ДНК) или альтернативный механизм удлинения теломер (АЛТ).

Рядом компаний уже много лет разрабатывается и тестируется терапия, подавляющая теломеразу. SENS работает в наименее финансируемом направлении: занимается разработкой и анализом препаратов, которые смогут разрушать клетки, использующие АЛТ.

Митохондрии преобразуют питательные вещества из пищи в энергию, которая обеспечивает клеточную функцию (АТФ). В отличие от остальной части клетки, митохондрии имеют свою собственную ДНК, известную как мтДНК, которая находится вне ядра клетки, где хранятся остальные наши гены.

Проблема в том, что митохондрии также генерируют побочные продукты, например, свободные радикалы. Свободные радикалы могут повреждать части клетки, включая мтДНК, которая из-за своей непосредственной близости к источнику свободных радикалов очень уязвима для этих разрушительных ударов. В результате этого митохондрии могут перестать продуцировать АТФ. Хуже того, эти повреждённые мутантные митохондрии переходят в ненормальное метаболическое состояние, генерируют большое количество отходов, которые клетка не может утилизировать.

Решение этой проблемы состоит в том, чтобы перенести мтДНК в клеточное ядро, где она будет лучше защищена от свободных радикалов.

Исследовательский фонд SENS успешно собрал средства для проекта MitoSENS на Lifespan.io ещё в 2015 году. Затем в сентябре 2016 года были опубликованы результаты этих исследований.

Благодаря поддержке сообщества проекту MitoSENS удалось перенести не один, а два митохондриальных гена в ядро клетки — впервые в мире. В настоящее время исследователи стандартизируют этот процесс, чтобы на его основе можно было выстроить терапию.

Наши клетки имеют встроенный механизм безопасности, известный как апоптоз, позволяющий им разрушать себя, когда они повреждены или дисфункциональны. Тем не менее, с возрастом клетки всё реже могут утилизировать себя таким образом, и они входят в состояние, известное как старение.

Стареющие клетки не поддерживают ткани, частью которых они являются; вместо этого они посылают воспалительные сигналы, которые отравляют их здоровых соседей, заставляя их тоже стареть. Эти же провоспалительные сигналы блокируют активность стволовых клеток и препятствуют восстановлению тканей.

Решение этой проблемы заключается в периодическом удалении стареющих клеток. Препараты, которые удаляют стареющие клетки, известны как сенолитики. К ним проявляют большой интерес крупные инвесторы: например, Джефф Безос из Amazon профинансировал первые клинические испытания сенолитиков на людях, которыми занимаются Unity Biotechnology.

Исследовательский фонд SENS также работает над совместным проектом с Институтом Бака по изучению стареющих клеток, уделяя особое внимание стареющим клеткам иммунной системы.

Большая часть структурных особенностей организма состоит из белков, которые создаются в раннем возрасте. Эти белки отвечают за эластичность тканей, таких как кожа и стенки кровеносных сосудов, а также за прозрачность хрусталика глаза. Но сахар в крови и другие молекулы вступают в реакцию с этими структурными белками и связываются с ними, создавая слитые сшивки.

Сшивки связывают соседние белки вместе, нарушая их движение и функцию. В случае артериальной стенки сшитый коллаген препятствует тому, чтобы артерия вовремя сгибалась с пульсом, приводя к гипертонии и повышению кровяного давления.

Исследовательский фонд SENS предлагает найти способы разрушения этих сшивок, чтобы восстановить движение структурных белков и, таким образом, обратить вспять последствия их образования.

Благодаря финансированию Исследовательского фонда SENS, исследователям Йельского университета удалось наладить дешёвое производство глюкозопана (вещества, которое участвует в образование сшивок). Сейчас исследователи занимаются поиском антител и ферментов, которые смогут разрушать глюкозу и другие соединения, образующие сшивки.

Произведённые в клетке «неправильные» белки обычно разрушаются внутри клетки, но не всегда — и с возрастом они накапливаются вне клетки. Этот внеклеточный мусор, известный как амилоид, бывает разных типов. Амилоиды способствуют развитию заболеваний мозга, связанных с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и другими, а также диабета второго типа и старческого сердечного амилоидоза.

Одно из решений этой проблемы — удаление этих агрегатов из мозга и других областей тела с помощью специализированных антител, которые нацелены на них. Проектом, который SENS Research Foundation финансировал в UT Houston в лаборатории Судхира Пола, теперь занимается компания Covalent Biosciences.

Также в настоящее время разрабатывается ряд альтернатив, таких как система GAIM, которая была профинансирована Фондом Майкла Дж. Фокса и должна быть способна очищать различные типы амилоидов, включая те, которые связаны с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и амилоидозом. Система нацеливания белка AdPROM также перспективна для избирательного расщепления непригодных белков для лечения возрастных заболеваний.

Со временем белки и другие компоненты наших клеток изнашиваются. Клетки имеют ряд систем для разрушения нежелательных материалов; лизосома является одним из них. Однако иногда компоненты сливаются друг с другом так хорошо, что даже лизосома не может их разрушить. Это становится проблемой для клеток, которые должны сохраняться в течение всей жизни, таких как сердечные и нервные клетки.

Например, при болезнях сердца макрофаги должны удалять токсичные побочные продукты холестерина для защиты наших артерий. Макрофаги поглощают эти токсичные материалы и отправляют их в лизосому для утилизации и переработки.

Но со временем их лизосомы наполняются токсичными материалами, которые они не могут разрушить, что в конечном итоге убивает их или обездвиживает, оставляя встроенными и дисфункциональными в стенке артерии. Со временем количество этих дисфункциональных макрофагов увеличивается и образует бляшки, связанные с атеросклерозом.

Решение, предложенное Исследовательским фондом SENS, состоит в том, чтобы найти новые ферменты, которые могут переваривать эти нерастворимые отходы.

С 2013 года Ichor Therapeutics использует технологию SENS Research Foundation для продвижения способа дегенерации жёлтого пятна с помощью терапии, которая удаляет производное витамина А, которое накапливается в глазу и вызывает слепоту.

Без высоких компетенций в области геронтологии и биотехнологий воспринимать логику SENS довольно просто. Не выглядит она и чрезмерно оптимистичной — каждой проблеме посвящены частные исследования, иногда единичные, которые ищут способы избавления человеческого организма от возрастного ущерба многие годы.

Но в научном сообществе тезисы SENS часто оцениваются критически. Например, внушительный список учёных из Университета Вашингтона, Массачусетского университета и других, составили подробное критическое письмо в адрес Обри ди Грея и его последователей, в котором назвали тезисы организации SENS научно неподтверждёнными и даже лженаучными.