Айснер родился в Бруклине. Он вырос в бедности, и семья часто переезжала. Он был ненасытным потребителем криминальных журналов и фильмов, в том числе авангардных фильмов. Айснер унаследовал интерес своего отца к искусству, и отец поощрял его, покупая ему художественные принадлежности.
Мать Айснера часто ругала его отца за то, что он не обеспечивал семье более высокий доход, переходя с одной работы на другую. Безуспешно он также пробовал свои силы в таких предприятиях, как магазин мебели и фабрика по пошиву одежды. В 1930 году ситуация была настолько отчаянной, что мать Айснера потребовала, чтобы он, в тринадцать лет, нашел какой-то способ внести свой вклад в доход семьи. Он начал трудовую жизнь, продавая газеты на углах улиц, на конкурентной работе, где самые крутые парни боролись за лучшие места. Он рисовал для школьной газеты, литературного журнала и ежегодника, а также занимался сценографией.