Психологические аспекты играют важную роль в понимании и лечении СХУ. Некоторые исследования предполагают, что стресс, психологические травмы и депрессия могут быть связаны с возникновением СХУ или ухудшением его симптомов.
Одной из предполагаемых причин СХУ является депрессия. Признаки депрессии обнаруживаются у половины пациентов с синдромом хронической усталости, но существует и обратная сторона этого вопроса: так называемые маскированные (соматические) депрессии включают в себя почти все проявления хронической усталости. Согласно "депрессивной" теории, синдром хронической усталости представляет собой лишь один из вариантов проявления этого психического расстройства.