История антибиотиков: когда они перестанут работать

До появления антибиотиков 30% смертей в США происходили из-за бактериальных инфекций. А в 2018 году их рынок оценивался в $42,6 млрд. Как работают антибиотики, в чьих скелетах их впервые обнаружили и почему пенициллин — не первое противомикробное средство.

ВОЗ называет сегодня устойчивость к антибиотикам одной из главных опасностей для глобального здравоохранения. Например, всё труднее становится лечить пневмонию, туберкулёз, гонорею и сальмонеллёз.

Ожидается, что к 2050 году супербактерии убьют людей больше, чем рак, — 10 млн человек. Сейчас из-за устойчивости к антибиотикам ежегодно умирает 700 тысяч человек.

Бактерии — это микроскопические одноклеточные организмы, которые процветают в различных условиях. Первые из них существовали на Земле около 3,4 млрд лет назад. Секрет успеха микроорганизмов в том, что они отлично адаптируются под изменчивость окружающей среды. Бактерии могут жить в почве, океане и в организме, в том числе человека.

Благодаря естественному отбору следующее поколение бактерий получает лучшие качества родительских клеток. У микроорганизмов это получается лучше, чем у людей, потому что новое потомство появляется каждые 20–30 минут, а людей — примерно каждые 20 лет.

Бактерии стали причиной нескольких эпидемий. В 542 году началась первая пандемия (мировая эпидемия) чумы — Юстинианова чума. Современные оценки показывают, что до того как она закончилась в 700-х годах, от неё погибло около 100 млн жителей Европы.

Во время «Чёрной смерти», которая началась в 1334 году в Китае и распространилась вдоль торговых путей до Европы в 1340-х годах, погибло около 25 млн человек — треть населения континента.

Возбудитель чумы — бактерии вида чумная палочка (Yersinia pestis). Её обнаружил в 1894 году доктор Александр Ерсин. А лекарство от неё появилось в 1947 году: советские врачи первыми в мире использовали стрептомицин, чтобы вылечить чуму в Маньчжурии.

Прежде считалось, что в организме человека микробных клеток примерно в десять раз больше, чем собственных. Однако исследование 2016 года показывает, что их примерно столько же, сколько клеток человека и количество может меняться.

Некоторые из них помогают в пищеварении, предотвращают развитие патогенных бактерий и развивают иммунную систему. Они синтезируют витамины и расщепляют пищу на усваиваемые питательные вещества.

Бактерии также бывают патогенные, то есть они вызовут болезнь, если подавят иммунную систему. Другие — условно патогенные — провоцируют заболевание только при определённых обстоятельствах (оппортунистические инфекции), например, когда иммунитет подавлен из-за ВИЧ-инфекции, химиотерапии, генетической предрасположенности или нехватки питания. Обычно они зарождаются из собственной микрофлоры человека на коже или в кишечнике.

Пути заражения:

Между бактериями и клетками человека есть сходство, но у вторых нет клеточной стенки. Антибиотики убивают бактерии, потому что воздействуют на стенку. Другой способ — влияние на механизм формирования белка или ДНК, которые специфичны для бактерий.

Поэтому антибиотики неэффективны против вирусов (у которых тоже нет клеточной стенки), например против гриппа или ОРВИ (простуды), а также не лечат грибковые инфекции (грибок ногтя или стригущий лишай).

Между вредными и полезными бактериями мало отличий, поэтому антибиотики убивают даже тех, что поддерживают иммунитет. Из-за этого у патогенных микроорганизмов появляется возможность размножаться.

Один из способов, который рекламируют для восстановления микрофлоры после курса антибиотиков, — приём пробиотиков. Но мало убедительных доказательств, что они действительно работают. Израильские исследователи обнаружили, что приём пробиотиков может замедлить восстановление здоровья кишечника.

Также отсутствуют исследования, которые доказали бы безопасность приёма пробиотиков. Но при этом спрос на препараты растёт. В 2017 году рынок пробиотиков составлял более $1,8 млдр, к 2024 году планируется рост до $66 млрд.

В 2018 году мировой рынок антибиотиков оценили в $42,7 млрд, а к 2024 году ожидают $56,4 млрд. На рост рынка повлияют появление препаратов против MRSA — золотистого стафилококка, устойчивого к метициллину, и разработка дженериков.

Компания, которая первоначально произвела запатентованный препарат, пытается получить максимальный доход до истечения срока действия патента. Как только он закончится, конкуренты начнут делать лекарства с тем же составом и фармакологической активностью. Сейчас почти 80% антибиотиков не запатентованы, из-за чего их цена снижается.

История антибиотиков начинается далеко от открытия пенициллина. В останках скелета человека из исторической суданской области Нубии учёные обнаружили следы тетрациклина. Исследователи объяснили это только тем, что в рационе людей того времени были вещества, которые содержали этот антибиотик. Другой пример — исследование тканей бедренных костей скелетов из оазиса Дахлех в Египте, где учёные также нашли следы тетрациклина.

Предполагают, что потребление тетрациклина в этих районах защищало людей от заболеваний, так как количество больных в суданской нубийской популяции было низким, а в костях из оазиса Дахлех и вовсе не нашли инфекций.

Есть доказательства, что древние цивилизации использовали различные естественные препараты для лечения, например, травы, мёд или фекалии животных. Один из успешных методов — использование заплесневелого хлеба на открытых ранах. О его полезных свойствах говорили в Древнем Египте, Китае, Сербии, Греции и Риме.

Голландский микроскопист Антони ван Левенгук первым увидел бактерии с помощью разработанного им микроскопа. Но после него около сотни лет бактерии больше никто не видел.

Во время Крымской войны французский хирург Шарль Эммануэль Седийо обнаружил, что гнойные раны некоторых солдат окрашивают перевязку в аквамариновый цвет. Этот же врач предложил термин «микробы», чтобы описать невидимых глазу микроорганизмов.

Но сам пигмент обнаружили только в 1869 году микробиолог Рудольф Эммерих и хирург Оскар Лёв. Они заметили, что зелёные бактерии ингибируют (подавляют) рост других микробов.

Тогда они вырастили несколько партий синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и использовали супернатант — надосадочную жидкость — как лекарство, но с переменным успехом. Вероятно, полученный фермент пиоцианаза был первым антибиотиком для лечения инфекций.

Микробиологи Луи Пастер и Роберт Кох установили связь между отдельными видами бактерий и болезнями с помощью размножения их на искусственных средах и животных. Так они стали первыми приверженцами микробной теории болезней.

Кох изучал возбудителей холеры, сибирской язвы и туберкулёза. В 1905 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования и открытия в отношении туберкулёза.

В 1882 году он описал постулаты, которые помогают определить, стали ли бактерии причиной инфекции. Но впервые их сформулировал патологоанатом и физиолог Якоб Генле.

Дерматолог-сифилидолог Эрих Гоффман и протозоолог Фриц Шаудин открыли возбудителя сифилиса — бледную трепонему. Шаудин увидел в поле микроскопа неокрашенные мазки, которые приготовил Гофман из папулы женщины, у которой был сифилис.

Когда иммунолог-бактериолог Пауль Эрлих узнал про бледную трепонему, он начал искать против неё лекарство. Сифилис считался практически неизлечимым заболеванием.

Так в 1907 году он выделил из производного мышьяка атоксила, который использовали против сонной болезни, вещество №606. Его назвали арсфенамином или сальварсаном, его продажей занималась компания Hoechst. Первые клинические испытания показали его эффективность против сифилиса, и в 1910 году Эрлих объявил о своём открытии.

Это, вероятно, первое действенное современное противомикробное средство, но в строгом понимании слова оно не было антибиотиком.

Однако позже выяснилось, что если пациенту дать недостаточно лекарства, то бактерия быстро вырабатывает к нему устойчивость. Таким образом учёный открыл лекарственную устойчивость — резистентность — и в 1912 году создал новый препарат неосальварсан. Это были первые химиотерапевтические препараты направленного действия.

Удивительно, что механизм работы этих препаратов до сих пор неизвестен, а споры о его химической структуре разрешились только в 2005 году.

Микробиолог Александр Флеминг, кажется, был не сильно чистоплотным в свой работе. Когда он вернулся из отпуска, то заметил, что гриб Penicillium notatum загрязнил всю культурную тарелку со стафилококком, которую оставил открытой. И где бы ни вырос гриб, в этой зоне не было бактерий.

Так он обнаружил, что пенициллин — достаточно эффективное средство даже при низких концентрациях против развития стафилококка и менее токсичное средство, чем противомикробные того времени.

В течение 12 лет он пытался заинтересовать химиков открытием, но в 1940 году сам утратил интерес. В том же году фармаколог и патолог Говард Флори и биохимик Эрнтс Чейн представили метод очистки, который позволил в 1945 году сделать пенициллин доступным.

Но Флеминг не был первым, кто обнаружил антибактериальные свойства пенициллина. В 1870 году сэр Джон Скотт Бурдон-Сандерсон описал, как культивированная жидкость, покрытая плесенью, препятствует росту бактерий.

Год спустя хирург Джозеф Листер экспериментировал с Penicillium glaucium и выяснил, что он оказывает антибактериальное действие на ткани человека. А в 1875 году доктор Джон Тиндалл представил в Королевское общество эксперименты с Penicillium notatum.

В 1897 году военный врач Эрнест Дюшен обнаружил, как арабские парни лечат седельные язвы плесенью, которая росла на их сёдлах. Он использовал подтверждённую форму Penicillium notatum и использовал её для лечения брюшного тифа у морских свинок.

Фармацевтическая компания Bayer разработала первый синтетический антибактериальный препарат пронтозил, соединив синтезированный в 1908 году противомикробный препарат сульфаниламид и краситель. Средство оказалось эффективным для лечения стрептококковых инфекций у мышей.

В 1933 году лекарство использовали для лечения мальчика, который умирал от стафилококковой септицемии.

В 1935 году исследователи поняли, что краситель не нужен, так как действующее вещество всё-таки сульфаниламид. С тех пор началась эра сульфаниламидов — синтетических противомикробных препаратов.

Началась «золотая эра» антибиотиков. За этот период изобрели большинство классов антибиотиков, которые используются сегодня для лечения, например, тетрациклины и ванкомицин.

Первоначально лучшим источником новых агентов были другие природные микроорганизмы. В 1944 году из Streptomyces griseus, организма который обнаружили в почве, выделили стрептомицин. После чего начался всемирный поиск лекарств по разным уголкам Земли.

Так в 1952 году в почве с острова Борнео нашли микроорганизмы Streptomyces orientalis и выделили из них ванкомицин. Лекарство начали применять для лечения в 1958 году.

К этому времени устойчивость к антибиотикам стала очевидной. Тогда учёные начали искать новые способы улучшить существующие лекарства.

В 1959 году фармацевтическая компания Beecham разработала метициллин — антибиотик против грамм-положительных бактерий, например, золотистого стафилококка. К тому времени он уже выработал устойчивость к большинству пенициллинов.

В 1960-х годам начали появляться цефалоспорины. Сейчас их разделяют на четыре поколения в соответствии с их спектром активности.

Благодаря открытию антибиотиков продолжительность жизни между 1944 и 1972 годами увеличилась на восемь лет.

Скорость обнаружения новых классов лекарств внезапно упала. Но проблема резистентности росла. Из-за этого исследователи искали возможность модифицировать существующие лекарства, чтобы придать им большую активность, а также меньшую токсичность и чувствительность к механизмам резистентности.

Из этой гонки исследователи сделали вывод, что рано или поздно бактерии приобретут устойчивость и к модифицированным версиям. В последующие годы учёные занимались открытием новых групп антибиотиков и модифицированием старых.

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) восприимчив практически к любому антибиотику, который когда-либо разрабатывался в том числе к открытому Флемингом пенициллину. Но уже к середине 1940-х годов бактерия приобрела к нему устойчивость и в течение следующих десяти лет была серьёзной проблемой общества. Это была первая волна борьбы с инфекцией.

Вторая волна началась в 1959 году, когда открыли метициллин. Но и к нему быстро выработалась резистентность.

Инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам штаммами, достигли эпидемии во всём мире. MRSA — метициллинрезистентные стафилококки — представляют угрозу для всего населения. Они невосприимчивы к пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам.

Впервые MRSA выделили у пациента в Великобритании в 1960 году.

До 1970-х годов клоны штамма циркулировали в больницах по всей Европе. Также были отдельные сообщения о MRSA в больницах США.

К 1980-м годам по непонятным причинам архаичные штаммы MRSA в значительной степени исчезли из европейских больниц, ознаменовав конец второй и начало третьей волны поиска антибиотика.

В конце 1970-х годов в больницах США зарегистрировали вспышки инфекций, вызванных MRSA. К середине 1980-х годов они стали эндемичными, то есть характерными для этой местности. Затем они охватили весь мир, что привело к всемирной пандемии MRSA в больницах, которая продолжается до настоящего времени.

Из-за того, что инфекция быстро распространялась, против неё начали широко использовать ванкомицин — единственный антибиотик, к которому золотистый стафилококк оставался чувствительным. Так закончилась третья волна и началась четвёртая.

В начале 1990-х годов в Западной Австралии обнаружили внебольничные случаи инфекции — CA-MRSA. В США первые подобные заболевания нашли у здоровых детей в 1997-1999 годы. Они не входили в зону риска MRSA и умерли от подавляющей инфекций, что даёт право предположить: это были более болезнетворные штаммы MRSA. Как и в Австралии, эти CA-MRSA никак не были связаны с больничными штаммами и имели восприимчивость к большинству антибиотиков.

Вспышки и эпидемии CA-MRSA в настоящее время происходят во всём мире и имеют схожую эпидемиологию, хотя возникающие клоны отличаются в зависимости от географического расположения.

Среднее время пребывания пациентов в стационаре с этой инфекцией — 76 суток, а стоимость терапии оценивается в $33,5 тысячи.

Мировой рынок лекарств против MRSA в 2018 году оценивался в $922 млн. Аналитики Coherent Market Insights прогнозируют рост до $1,3 млрд к 2026 году, в основном за счет улучшения формул уже одобренных лекарств.

В 2016 году фармацевтическая компания Allergan получила разрешение FDA на обновление инъекции Dalvance — достаточно в течение 30 минут вводить однократную дозу внутривенно для лечения острых бактериальных инфекций кожи.

Ожидается, что подобные факторы и будут способствовать росту рынка лекарств против MRSA. Другая причина — одобрение и запуск доступных препаратов-дженериков. Например, в 2015 году Glenmark Pharmaceuticals одобрили производство аналога препарата Zyvox, который выпускает норвежская компания Fresenius Kabi Norge.

Уже сейчас из-за выработанной резистентности ограничен выбор для лечений бактериальных инфекций, что приводит к высокой заболеваемости и смертности. Ежегодно в США бактерии заражают 2 млн людей, которые устойчивы к антибиотикам, из-за этого умирает как минимум 23 тысячи человек.

Существуют альтернативы антибиотикам — пассивная иммунизация (вакцинация) и фаговая терапия (лечение с помощью вирусов, например, бактериофагов), но исследователи продолжают искать более эффективные формы лекарств. Большинство противомикробных препаратов, которые используют сегодня, выделили в «золотую эру» из почв. Но дальнейшее изучение этой экологической ниши не привело к появлению новых классов.

Возможные новые подходы — исследование других экологических ниш, например, морской среды, заимствование антимикробных веществ у животных и растений, имитация естественных бактерий и грибов, а также использование полностью синтетических лекарств, как это было в первые годы эры антибиотиков.

В отличие от новых лекарств от рака или редких заболеваний, цены на антибиотики остаются низкими, поэтому у фармацевтических компаний мало стимулов для разработки новых препаратов. Поэтому инвесторы избегают стартапов, которые хотят победить резистентность супербактерий. С 2003 по 2013 год меньше 5% венчурных инвестиций были в фармацевтические исследования и разработки.

Четыре года назад фармацевтическая компания Tetraphase Pharmaceuticals оценивалась почти в $2 млрд, сейчас ее акции продаются за $0,7. Чтобы выжить, компания сократила исследования, персонал и количество разрабатываемых препаратов. Она сосредоточила усилия на продвижения препарата, который борется с тяжелыми инфекциями брюшной полости.

Крупные производители постепенно уходят с рынка антибиотиков, оставляя множество продуктов в руках стартапов. Но большинство новых антибиотиков плохо продаются, так как врачи держат их в запасе для более тяжелых случаев.

Стартап-производитель антибиотиков Achaogen подал заявку о банкротстве спустя год после получения разрешения на препарат для лечения инфекций мочевыводящих путей. В пробирке лекарство убивало устойчивые штаммы. Когда-то рыночная стоимость компании была около $1 млрд, а в июне 2019 года её продали за $16 млн на аукционе банкротов.

Мелкие производители часто концентрируются на разработке дорогостоящих антибиотиков против редких устойчивых штаммов, о которых часто пишут в СМИ. Но они не уделяют внимание частично устойчивым штаммам, с которыми врачи регулярно сталкиваются на практике.

Биотехнологический стартап Procarta Biosystems разрабатывает новые методы борьбы с резистентностью противомикробных препаратов. Проект привлёк 1,5 млн евро инвестиций от фонда Novo Holdings REPAIR. Ведущий продукт Procarta, PRO-202 находится на стадии доклинического развития для лечения сложных инфекций мочевыводящих путей (CUTI) и сложных внутрибрюшных инфекций (CIAI), вызванных группой патогенных организмов ESKAPE, включая золотистый стафилококк и палочку Фридлендера (вызывает пневмонию и менингит).

#здоровье