Как черви-нематоды помогут нам прожить больше 122 лет

Недавно один из моих любимых авторов, Стивен Джонсон, начал серию статей про продолжительность жизни человека.

Делает он это в рамках платной подписки, так что мне остается делиться переводами материалов. Приступим.

Еще никто не смог побить рекорд Жанны Кальман, которая считается самым долгоживущим человеком в истории человечества. Кальман прожила 122 года. История ее жизни заслуживает того, чтобы вы с ней ознакомились, достаточно открыть Википедию.

С момента окончания Великой эпидемии гриппа сто лет назад люди удвоили ожидаемую продолжительность жизни во всем мире. В 1920 году среднестатистический человек мог рассчитывать прожить 35 лет. Сегодня это число составляет 70.

На первый взгляд, эта история об удвоении ожидаемой продолжительности жизни, казалось бы, подтверждает идею о том, что мы можем преодолеть этот барьер: что в ближайшем будущем мы все доживем до 120 лет и более. Тенденция к увеличению ожидаемой продолжительности жизни была удивительно устойчивой на протяжении последнего столетия (хотя впервые она снизилась с пандемией COVID). Чтобы барьер Кальман был преодолим, не нужно радикальных изменений в результатах; просто нужно, чтобы продолжительность жизни росла линейным образом. Если ожидаемая продолжительность жизни продолжит расти устойчивыми темпами, то где-то во второй половине 21 века общемировая норма составит 120 лет. И это была бы средняя продолжительность жизни. Многие люди прожили бы гораздо дольше.

Но в этой истории с ожидаемой продолжительностью жизни есть что-то вводящее в заблуждение. Значительная часть прогресса, достигнутого нами за прошедшее столетие, была достигнута за счет снижения младенческой и детской смертности. Главной движущей силой были не старики, живущие дольше; это были дети, которые не умирали. Вплоть до 20-го века треть всех детей умирала, не достигнув совершеннолетия. Когда общая ожидаемая продолжительность жизни составляла 35 лет, это не означало, что все умирали, не дожив до 40 лет. Многие люди доживали до 70-80 лет. Просто огромная часть населения умерла на шестой день своей жизни, или через шесть лет. Эти детские смерти привели к снижению среднего показателя.

Но также верно и то, что мы добились значительных успехов на другом конце процесса старения. Демографы говорят об ожидаемой продолжительности жизни в разном возрасте: ожидаемая продолжительность жизни при рождении и ожидаемая продолжительность жизни, скажем, в 20 лет. В прежние времена, когда детство было таким опасным, ваша ожидаемая продолжительность жизни в 20 лет была намного выше, чем ваша ожидаемая продолжительность жизни при рождении.

В середине 19-го века среднестатистический англичанин, переживший детство, мог рассчитывать прожить в общей сложности 60 лет. Сегодня это число равно 85. Если вы спроецируете эту тенденцию вперед, то получите менее драматичный результат: средняя продолжительность жизни достигнет 100 лет где-то во второй половине этого столетия. Хорошая новость, конечно, но не совсем радикальный прорыв.

И есть еще один фактор, который следует учитывать, размышляя о будущем продолжительности жизни, а именно идея внешней границы. Вполне возможно, что мы могли бы медленно и неуклонно снижать смертность каждого человека, пока средний человек не доживет до 100 лет. Но в то же время может оказаться невозможным прорваться через барьер Кальман. В конце концов, прошло четверть века с тех пор, как умерла Жанна Кальман, и, насколько нам известно, она по-прежнему является рекордсменкой по общей продолжительности жизни.

Пределы человеческой продолжительности жизни на самом деле были предметом очень жарких научных дебатов в течение последних нескольких лет. В противоречивом документе 2016 года был сделан вывод о том, что после десятилетий роста мы, похоже, уперлись в стену в 1990-х годах примерно на уровне 115 лет. С тех пор дожить до 100 лет стало намного легче. (По некоторым данным, долгожители на самом деле являются самой быстрорастущей возрастной группой в Соединенных Штатах прямо сейчас.) Но добраться до барьера Кальман — или, еще лучше, превзойти его — по-прежнему невозможно.

Так вот, не все согласны с выводами этого документа 2016 года. На самом деле, существует публичное пари между двумя учеными по вопросу о том, жив ли сейчас первый человек, доживший до 150 лет. (Они договорились определить победителя в 2150 году.) Но я думаю, что данные проясняют одну вещь: для того, чтобы мы достигли барьера Кальман — когда средняя продолжительность жизни составляет 120 лет или больше — мы не сможем полагаться на общий подход, который привел к такому драматическому прогрессу в предыдущем столетии. Нам понадобится смена парадигмы. И так уж получилось, что многие очень умные люди думают, что мы находимся прямо в центре одного из них.

Если вы посмотрите на историю науки, то увидите, что некоторые сдвиги парадигмы происходят, когда люди находят новое объяснение или решение существующей проблемы. Возьмем, к примеру, такую болезнь, как холера, — одну из величайших смертей 19-го века. Ученые и врачи знали, что холера - это проблема, которую необходимо решить, но они не понимали, что в первую очередь вызывает холеру. Они думали, что это болезнь, вызванная чем-то, передающимся по воздуху. Но после новаторской детективной работы лондонского врача Джона Сноу в 1854 году выяснилось, что холера на самом деле была болезнью, передающейся через воду, — как выяснилось, одной из многих. И это привело к революции в очистке водоснабжения больших городов: строительству канализационных систем, хлорированию питьевой воды. Этот сдвиг парадигмы стал основной движущей силой увеличения продолжительности жизни в 20-м веке. Но проблема, которую изначально пытался решить Сноу — как уберечь людей от смерти от таких болезней, как холера, — была определена задолго до того, как Сноу начал свое исследование.

Но некоторые сдвиги парадигмы еще более радикальны. Иногда они связаны с открытием совершенно новой проблемы. То, что всегда считалось само собой разумеющимся и в значительной степени игнорировалось научным сообществом, внезапно становится насущной загадкой, феноменом, требующим объяснения. В книге "Изобретение воздуха" рассказывается история одного из таких концептуальных сдвигов: открытия того, что сам воздух был сделан из чего-то, что можно было проанализировать и измерить химическими методами. Так случилось, что прямо сейчас мы переживаем сопоставимую смену парадигмы, которая медленно разворачивалась в течение последних трех десятилетий. В его основе лежит глубокий вопрос о нашем существовании: почему мы вообще стареем?

“Будучи студентом, я в основном интересовался генетикой и молекулярной биологией, - рассказывает Гордон Литгоу, - а потом действительно искал что-то, о чем люди не знали, и старение, очевидно, было чем-то, о чем никто не знал. Там не было никаких книг. Вы не могли бы пойти в студенческий книжный магазин и купить учебник по старению. Там ничего не было.” Литгоу - биолог из Бакского института исследований старения в округе Марин, Калифорния.

Всего несколько десятилетий назад, когда Гордон Литгоу был молодым аспирантом, размышлявшим о том, на чем сосредоточить свою карьеру, идея создания целого института, занимающегося наукой о старении, показалась бы, скажем так, загадочной. Существовало бесчисленное множество институтов, фондов и университетских кафедр, занимавшихся многими болезнями и хроническими состояниями, с которыми мы сталкиваемся с возрастом: рак, болезни сердца, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и так далее. Но старение само по себе не было явным объектом изучения.

В старой парадигме старение было просто совокупным результатом накопления всех этих условий в сочетании с неизбежным износом, связанным с тем, что мы живем в этом мире в течение стольких десятилетий. Вопрос о том, почему мы стареем, на самом деле не имел смысла в том старом контексте: мы стареем, потому что энтропия - фундаментальный закон Вселенной. Все разваливается на части. И если вы хотели продлить нашу жизнь, вы сделали это, напрямую воздействуя на такие угрозы, как болезни сердца или рак.

Но начиная с 1990-х годов весь этот набор предположений начал меняться. Ученые начали рассматривать возможность того, что старение - это не просто совокупность болезней, поражающих организм, или биологическая версия энтропии. Впервые возникла радикально новая идея: возможно, наши тела были запрограммированы на старение. Возможно, само старение можно рассматривать как своего рода болезнь, которую можно лечить так же, как мы учились лечить диабет или рак. Это была одна из тех идей, которая переворачивает с ног на голову целый ряд предположений и открывает обширные новые области для исследований.

Так откуда же, спросите вы, взялась такая радикальная идея? Как оказалось, в основном это было связано с изучением червей.

Черви-нематоды - одни из наиболее приспособленных организмов на Земле. Вы можете найти их процветающими практически в любой экосистеме на планете: в соленой и пресной воде, в полярных регионах и в тропиках. Как людям, нам нравится думать о себе как об особенно успешном виде, учитывая, что нас на планете восемь миллиардов, но, по оценкам ученых, на каждого живого сейчас приходится около 60 миллиардов червей-нематод. Безусловно, самым известным видом червя-нематоды является гермафродитное существо миллиметровой длины, известное под названием C. elegans.

С 1960-х годов C. elegans использовался в качестве “модельного организма” для научных исследований, отчасти потому, что это один из простейших организмов, у которого действительно есть нервная система. Она также полупрозрачна, что значительно облегчает наблюдение за тем, что происходит внутри организма. Но у него также было еще одно ключевое преимущество, которое не становилось очевидным до тех пор, пока исследователи не начали экспериментировать с C. elegans в контексте долголетия. “Причина, по которой червь был так важен, заключалась в том, что у него была короткая жизнь”, - объясняет Литгоу. “Он живет примерно 20 дней. Таким образом, вы могли бы провести сотни и тысячи экспериментов, по существу, за очень короткий промежуток времени, довольно экономично

Черви-нематоды были дешевыми, маленькими и недолговечными. Это имело огромное значение для исследователей, изучающих продолжительность жизни. С помощью C. elegans вы могли бы отследить тысячи жизненных циклов в одной лаборатории за несколько месяцев — исследование, которое теоретически могло бы занять столетие, если бы вы попытались провести его с настоящими лабораторными крысами.

Первый настоящий прорыв — по сути, рассвет новой науки о старении — произошел в середине 80-х, когда ученый по имени Том Джонсон начал подвергать коллекцию червей C. elegans воздействию химических веществ и электричества, чтобы вызвать генетические мутации, с идеей, что, возможно, некоторые из новых червей-мутантов могут жить дольше, чем другие. другие. После более чем двухлетней кропотливой работы — особенно тяжелой, как я полагаю, для червей — Джонсон обнаружил единственную мутацию, которая позволила C. elegans жить на 60% дольше, чем обычный вариант.

Он назвал этот ген “Age One”.

Статья, опубликованная Джонсоном, вызвала волну огласки по всему миру, во многом преувеличив масштабы открытия Джонсона. Через несколько лет после новаторской статьи Джонсона ученый из Калифорнийского университета по имени Синтия Кеньон обратила свое внимание на генетику старения. Первоначально ее исследование столкнулось с сопротивлением со стороны коллег. У нее были проблемы с привлечением аспирантов для работы в ее лаборатории. Но все изменилось в 1993 году, после того как Кеньон опубликовал статью, демонстрирующую, что мутации в гене, известном как DAF-2, могут удвоить продолжительность жизни C. elegans. “Это действительно невероятно”, - позже сказал Кеньон об эксперименте. “Мы просто изменили один ген — все остальные гены остались прежними — и все животное живет в два раза дольше обычного. И самое волшебное в этих червях то, что они не стареют, а потом просто держатся. На самом деле они стареют медленнее, чем обычно”. Более поздние исследования показали, что ген DAF-2 продуцирует гормон роста, известный как IGF-1, который имеет решающее значение как для роста в детском возрасте, так и для основного обмена веществ у взрослых.

Примерно в это же время ученый из Массачусетского технологического института по имени Леонард Гуаренте изучал другой организм, который часто используется в экспериментальных исследованиях: разновидность дрожжей, которые являются основным агентом, используемым при ферментации. Гуаранте идентифицировал другой ген, который, по-видимому, продлевал продолжительность жизни дрожжей, ген, который он назвал SIR2, хотя сейчас он называется SIRT1. Проводя дальнейшие исследования, Гуаренте обнаружил, что этот ген отвечает за выработку класса белков, которые теперь называются сиртуинами.

В то время это не было очевидно, но эти три открытия — черви Джонсона и Кеньона и дрожжи Гуаренте — открыли новый взгляд на биологию старения. “Были обнаружены сотни и сотни работ, описывающих гены, которые влияют на продолжительность жизни”, - говорит Литгоу. “И это было совсем не то, чего мы ожидали. Я имею в виду, что ученые, которые задумывались о старении до, скажем, 1990 года, думали, что гены определяют продолжительность жизни в том смысле, что мы живем дольше мыши, но они не думали, что отдельные гены будут иметь такие серьезные последствия. И это было большим сюрпризом: отдельные гены могли удвоить продолжительность жизни… Я имею в виду, это просто безумие, если вы подумаете о том, как это отразилось бы на людях”.

Конечно, важнейший вопрос заключается в том, как это отразится на людях. В конце концов, люди - это не черви-нематоды. Одна из причин, по которой ученые изучают таких существ, как C. elegans, заключается в том, что они очень просты. Но, несмотря на все различия между нами и круглыми червями, есть некоторые вызывающие сходства. Оказывается, гены, обнаруженные Кеньоном, которые удваивают продолжительность жизни C. elegans, также существуют у людей. Сиртуины также играют ключевую роль в биологии человека. Все эти гены и белки, по-видимому, являются очень глубокой частью нашей эволюционной истории.

За миллиарды лет естественного отбора эволюционировали гены, которые дали некоторым из нас голубые глаза, а некоторым - карие, в то время как другие гены регулируют выработку красных кровяных телец или помогают строить нашу лобную кору. Это многое принималось как данность на протяжении многих десятилетий, начиная с Дарвина и Менделя. Но теперь на обсуждение было вынесено новое радикальное предположение: в нас есть гены, которые регулируют общий ход нашей жизни.”