Ученые взломали раковые гены и обратили клетки опухоли против самой себя

Иногда раковые клетки ”выучиваются” препятствовать действию лекарств, но ученые разработали способ настройки опухолевых клеток против своих собратьев, заставляя рак ”сотрудничать” с врачом.

Успех лечения зависит от способности применяемого метода повредить раковые клетки настолько, чтобы уничтожить их или хотя бы остановить их рост, однако некоторые раковые клетки могут изменить свой молекулярный состав, чтобы смягчить или свести на нет эффект терапии.

В результате недавнего исследования ученые представили новый способ преодоления устойчивости к лекарствам, заключающийся в том, чтобы нарушить эволюцию раковой клетки и пометить её в качестве мишени, сделав более уязвимой перед терапией.

Свои выводы исследователи опубликовали 4 июля 2024 года в журнале Nature Biotechnology.

"Столько времени, сил, энергии и денег потрачено на поиск лекарств, которые будут эффективны против следующей версии опухоли, - говорит ведущий автор исследования Скотт Лейхоу (Scott Leighow), биоинженер из Пенсильванского Университета, - но какими бы эффективными они ни были, в долгую они не работают".

Наш подход позволяет бороться с имеющейся устойчивостью к противораковым препаратам до того, как она станет непреодолимой.

Устойчивость к противораковым препаратам развивается по-разному. Например, раковые клетки могут молекулярно дезактивировать лекарство или переключать внутренние переключатели, чтобы обмануть собственную смерть. Чтобы обойти это, врачи лечат пациентов комбинацией препаратов, которые по-разному воздействуют на опухоль, но у этого подхода есть свои недостатки.

"Проблема многих прогрессирующих опухолей заключается в том, что у нас мало хороших мишеней, против которых можно создавать лекарства", - рассказывает старший автор исследования Джастин Притчард (Justin Pritchard), инженер-биомедик из Университета штата Пенсильвания. "Не всегда у нас есть второй препарат, работающий так же хорошо и через совершенно независимый механизм".

Чтобы подойти к решению проблемы с новой стороны, Притчард с коллегами разработал подход к редактированию раковых клеток, предложив внедрить в них два новых "переключателя". Первый позволяет модифицированной клетке перерасти соседей, а второй заставляет её "выпрыснуть” на них токсичный препарат.

Чтобы проверить эту концепцию, ученые в лабораторных чашках ввели в раковые клетки два "гена самоуничтожения". Один с помощью лекарства от рака под названием эрлотиниб контролирует активацию белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR).

В норме эрлотиниб останавливает активацию белка EGFR и тем самым не дает раковым клеткам бесконтрольно размножаться, но "ген самоуничтожения" позволяет ученым запустить обратное действие препарата, намеренно сделав клетку устойчивой к нему. Это позволяет им произвольно включать и выключать процесс её деления.

Для эксперимента ученые выбрали немелкоклеточный рак легких, наиболее распространенный тип рака легких. Большинство клеток этого вида рака развивают устойчивость к эрлотинибу примерно через год после лечения, что приводит к рецидиву.

Когда ученые ввели в раковые клетки ген самоуничтожения и эрлотиниб, модифицированные клетки легко превзошли немодифицированные, изначально обладавшие устойчивостью к препарату. Как только модифицированные клетки стали доминировать, ученые прекратили вводить эрлотиниб, тем самым выключив их деление.

Устроив такую ловушку, ученые с помощью безвредной молекулы 5-FC активировали второй ген самоуничтожения, который кодирует фермент, помогающий клеткам превратить 5-FC в токсин, называемый 5-FU и убивающий окружающие раковые клетки, причём все – и модифицированные, и немодифицированные.

Ученые назвали этот метод "генной атакой с двойным переключателем".

Они протестировали его на лабораторных мышах и обнаружили, что примерно через 20 дней лечения модифицированные раковые клетки одолели окружающие их немодифицированные, а к 80-му дню объем опухоли уменьшился до нуля.

"Это, безусловно, инновационно, - сказал Аарон Голдман (Aaron Goldman), фармаколог-онколог из Brigham and Women's Hospital. Большинство методов лечения рака, в которых используется редактирование генов, направлены на создание иммунных клеток вместо раковых. "Я не видел ничего подобного".

Хотя метод с двумя переключателями новый, "проблему сопротивляемости в целом он не решает, - отметил Голдман. - Он затрагивает один механизм резистентности, один из многих и многих".

По его мнению этот метод можно улучшить, если сочетать его с терапией, препятствующей способности раковых клеток развивать устойчивость. Это позволит устранить существующую резистентность и предотвратить её развитие в других клетках.

Сейчас учёные тестируют свой метод на других видах рака и с применением иных противораковых препаратов. Притчард и Лейхоу основали Red Ace Bio, стартап, разрабатывающий эту технологию.

"Мы видим в этом нечто большее, чем лечение рака легких", - говорит Лейхоу. "Это универсальная платформа доставки терапевтических генов в опухоль и использования их для эффективного и кардинального решения проблемы рака".

Автор: Kristel Tjandra
Перевод: Виктор Трибунский
Источник